Revelan un mecanismo molecular que promovería la resistencia de ciertos tumores

El oncólogo y divulgador norteamericano de origen indio Siddhartha Mukherjee, tituló su monumental obra sobre la historia de la investigación en cáncer "El emperador de todos los males (Editorial Debate)". A poco de avanzar en ese relato apasionante, que se inicia hace miles de años, cuando se registran los primeros casos de la enfermedad, queda en claro que los artilugios de las células tumorales para engañar al sistema inmune y seguir proliferando son inconmensurables. Siempre sacan algo inesperado de la galera…

Ahora, un equipo de científicos argentinos acaba de develar otro de esos pases de magia que las vuelve todavía tan exitosas frente a muchas de las estrategias que diseñamos para doblegarlas: descubrieron que una proteína secretada por células tumorales inhibe su propia replicación, pero promueve la de sus vecinas. Una molécula con dos funciones opuestas y complementarias, algo así como el yin y el yang de la biología.

“Este trabajo sigue una línea histórica del laboratorio en la que a lo largo de muchos años vamos explorando cada vez nuevas preguntas –cuenta Eduardo Arzt, líder del grupo del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, Conicet-Max Planck) que publica sus hallazgos en la revista Aging Cell. En particular, venimos estudiando el rol de la interleuquina 6 (IL-6), una molécula proinflamatoria cuyas señales median entre la célula y el sistema inmune. Son proteínas que secretan y exportan las células envejecidas o ‘senescentes’; es decir, que no se dividen, pero siguen estando metabólicamente activas. La IL-6 es una especie de llave maestra de las citoquinas (pequeñas proteínas cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de otras células inmunes)”. 

La senescencia tiene tiene dos caras: una "buena" y otra "mala". Por un lado, en las células cancerígenas es un mecanismo protector, porque en lugar de seguir proliferando, ya no se dividen. Pero al mismo tiempo secretan un conjunto de moléculas que van a actuar en células vecinas para hacerlas senescentes, para frenarles la inflamación o, en otros casos, para favorecerla. “Y ahí viene el gran interrogante: ¿por qué disparan señales que son contradictorias entre sí? –se pregunta Arzt–. ¿Qué determina que en algunos casos den señales beneficiosas y en otros hagan lo contrario?”.

Ese misterio es lo que este trabajo contribuye a iluminar. Hace más de dos décadas, mientras Arzt estaba haciendo su posdoctorado en Alemania, firmó un trabajo que por primera vez mostró que los tumores neuroendocrinos de la hipófisis producen gran cantidad de IL-6 y que ésta se comporta de forma extraña. “Vimos que, a veces, las células proliferaban y a veces, no, y no podíamos explicarlo”, cuenta. 

Como tantas, esa investigación quedó en su memoria hasta que hace algunos años, en una conferencia, escuchó hablar sobre el doble papel de la proteína a una de las figuras más destacadas del campo de la senescencia celular. 

“Ellos tenían un modelo artificial –recuerda–. Enseguida pensé que nosotros teníamos el modelo endógeno, porque en los tumores neuroendocrinos que habíamos estudiado ocurría lo mismo. Ahí empezamos este estudio, que sufrió retrasos por la pandemia, pero con el que pudimos constatar primero en el modelo de tumores hipofisarios, y luego en melanoma, células tumorales de pulmón, glioblastoma y otras, que esta molécula tiene las dos acciones y explicamos el mecanismo. Cómo logra hacer proliferar ciertas células e inhibir la proliferación de otras”.

Al envejecer y entrar en senescencia, las células se agrandan, comienzan a secretar moléculas pro-inflamatorias y a exportarlas fuera de la célula. Una de ellas es la IL-6, que se va a pegar a un receptor específico y va a disparar una señal muy bien descrita de proliferación celular. Pero adentro de las células que la producen, la misma proteína dispara otra señal que sostiene el mecanismo de senescencia. “Dentro de la propia célula que la produce, desencadena una cascada de eventos que la mantiene funcional, pero inhibe la replicación, y en las vecinas, hace lo contrario: induce proliferación”, resume Arzt.

Este fenómeno podría facilitar la resistencia a ciertas terapias y las recidivas de ciertos tumores. “Aunque tenemos anticuerpos anti IL-6, estos no interrumpen el proceso que se da en el interior de la célula –destaca–. Ella seguirá latente, pero continuará produciendo IL-6 e induciendo proliferación en las vecinas”.

La senescencia se puede mantener durante semanas, meses o incluso años. “Está involucrada en muchísimas patologías asociadas con el envejecimiento, pero no siempre tiene consecuencias negativas, y tampoco está claro que eliminarla ofrezca beneficios directos”, comenta en un comunicado del Ibioba Florencia Herbstein, primera autora del trabajo y en la actualidad presidenta de la rama joven de la Asociación Internacional de Células Senescentes (ICSA, según sus siglas en inglés). Puede ser beneficiosa cuando se activa en reparación y regeneración de tejidos, desarrollo embrionario, o para prevenir la propagación de células dañadas que podrían convertirse en cancerosas, como sucede en los tumores hipofisarios. Pero con el paso del tiempo, la acumulación de células senescentes en los tejidos puede contribuir a la disminución de la función orgánica y al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer, Parkinson y cáncer, entre otras.

Ya había ejemplos de otras proteínas que pueden disparar señales dentro de la propia célula que la está fabricando, pero ninguno se había vinculado con un mecanismo de senescencia, y no se había demostrado qué receptores tocan o qué cascada molecular disparan. “Esto de alguna manera desafía dogmas de la biología, porque no solo se trata de la misma molécula, sino también del mismo receptor, que cuando están dentro de la célula disparan un proceso, y cuando están afuera, otro”, detalla Arzt. 

El nuevo trabajo explica porqué ciertos tumores resultan resistentes a los tratamientos disponibles, pero plantea la pregunta de cómo apuntarle a ese mecanismo para desarticularlo o bloquearlo. “No es sencillo –piensa el científico en voz alta–. En los tumores neuroendocrinos hipofisarios que nosotros estudiamos, la abundancia de estas células senescentes es algo bueno, porque no hacen metástasis. Y es muy difícil inhibir la producción de una sola molécula dentro de la célula, porque todos los inhibidores de la síntesis proteica que tenemos son genéricos”.

Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) reconocido internacionalmente por el descubrimiento de mecanismos de escape tumoral y de regulación de la respuesta inflamatoria, que no participó en el trabajo, explica que este estudio "devela un misterio acerca de la paradoja de la citoquina IL-6 en el mantenimiento de la senescencia de células tumorales. La comprensión de este mecanismo revela nuevas formas posibles de terapia modulando la función de IL-6 dentro de las células. En otras palabras, [los autores] descubren que un factor de crecimiento cumple funciones paradójicamente opuestas cuando actúa adentro o afuera de la célula, e investigan la cascada intracelular involucrada en este proceso. Y esto lo hacen teniendo en cuenta mecanismos de senescencia fisiológica y en respuesta a tratamientos antitumorales. El trabajo abre nuevas fronteras en el conocimiento y la posibilidad de novedosos abordajes terapéuticos".

Por lo pronto, los científicos esperan poner el foco precisamente en eso, utilizando el modelo que desarrollaron para hacer testeos. En principio, sustancias llamadas “senescentes” (es decir, que eliminan a las células que se encuentran en ese estado) están atrayendo mucho interés e inversiones por parte de los laboratorios, porque se piensa que podrían mejorar el envejecimiento y ser buenas candidatas para la experimentación. 

Además de Herbstein y Arzt, son coautores de este trabajo Melanie Sapochnik, Alejandra Attorresi, Cora Pollak, Sergio Senin, David Gonilski-Pacin, Nicolas Ciancio del Giudice, Manuel Fiz, Belén Elguero, Mariana Fuertes, Lara Müller, Marily Theodoropoulou, Lucas B. Pontel, del IBioBA, el Departamento de Fisiología y Biología Molecular y Celular, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y el Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Ludwig-Maximilians-Universität (LMU), de Munich, Alemania.