Como a veces sucede, fue un encuentro casual lo que dio pie a una colaboración científica que arrojaría frutos notables. Ocurrió en un congreso científico y culminó en ocasión de la visita al país de Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra, Pamplona, que llegó a Buenos Aires para recibir un doctorado honoris causa de la UBA. Melero había estado experimentando con una novísima estrategia contra tumores conocida como “inmunoterapia adoptiva” y había obtenido resultados preliminares [en ratones] de una efectividad sorprendente. Pero el mecanismo que lo explicaba no había podido revelarse. De modo que en esa charla un poco fortuita le pidió a Gabriel Rabinovich, investigador del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet (Ibyme) y un experto reconocido mundialmente en glicobiología [el estudio de los azúcares que tapizan las células], que tratara de desentrañarlo. “El doctor Rabinovich es, quizá, la figura internacional de más talla en la aplicación de la glicobiología al estudio de las funciones del sistema inmunitario y en inmunoterapia”, afirma Melero en un comunicado de su instituto. El resultado, exitoso, se publicó en la revista Cell Reports Medicine (doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100978), y el grupo español ahora espera obtener financiación para avanzar en estudios clínicos [en pacientes].
La terapia consiste básicamente en obtener linfocitos T [células inmunitarias] del paciente, tratarlas en el laboratorio y devolvérselas “potenciadas”; en este caso, con el agregado de dos ARN [moléculas que llevan las instrucciones del ADN fuera del núcleo celular] que dirigen la síntesis de dos citoquinas [proteínas que intervienen en la comunicación celular], las interleuquinas 12 y 18 (particularmente una variante resistente llamada DRIL18). Junto con Karina Mariño, también investigadora del Ibyme, hallaron los engranajes que explican esa eficacia. Vieron que gracias a la presencia de azúcares modificados en sus proteínas de membrana, estos linfocitos interactúan de forma más eficiente con las células que tapizan los vasos sanguíneos. Este proceso les permite migrar más eficazmente al interior de las metástasis tumorales, reconocerlas y destruirlas. “La participación del grupo argentino ha sido crucial para poner de manifiesto estos mecanismos”, destaca Melero.
Este proyecto lo hacemos colectivamente. Sostené a El Destape con un click acá. Sigamos haciendo historia.
Desde hace algunos años, la inmunoterapia se encuentra entre las estrategias en desarrollo más esperanzadoras contra el cáncer. Incluye varios tipos de intervenciones. Una es la que consiste en desarrollar fármacos que bloqueen los “puntos de chequeo inhibitorio”, como la proteína PD-1 (descubierta por Tasuku Honjo, que impide al sistema inmune atacar a los tumores). O el inhibidor de CTLA-4 (proteína que se encuentra en las células T del sistema inmune y, en ciertas condiciones, impide que los linfocitos destruyan a las células tumorales), que descubrió Jim Allison. Por sus hallazgos, Honjo y Allison compartieron el premio Nobel 2018.
Otra variante es “la terapia adoptiva”. Consiste en sacarle células al paciente y trabajarlas en el laboratorio para devolvérselas más potentes. “[Dentro de ésta] Una línea que está generando una gran revolución es la de las llamadas CAR-T Cells”, comenta Rabinovich. Se trata de una estrategia que mostró efectividad para erradicar leucemias avanzadas y linfomas, y que desde 2017 tiene aprobación de la FDA para distintos cánceres de la sangre, entre ellos, el mieloma múltiple.
Consiste en lo siguiente: “A un paciente que tiene alguno de estos tumores se le extraen linfocitos y en el laboratorio se les inserta algo conocido como ‘receptor quimérico de antígeno (Chimeric Antigen Receptor, de allí su nombre: CAR). Se trabaja con células que uno cultiva y expande in vitro para que se reproduzcan, y se les introducen estos CAR. La idea es devolverlas al paciente mejoradas, potenciadas, diríamos que en versión ‘turbo’. Es como sacar un jugador medio débil, entrenarlo y después devolverlo al campo de juego”, explica el científico argentino.
El sistema inmune tiene dos tipos de linfocitos: los B y los T. Los B detectan un “invasor” y producen anticuerpos que serán capaces de neutralizar un antígeno [justamente la sustancia que promueve la formación de aquellos], y los T son células efectoras de la inmunidad celular. Cada uno tiene su ventaja. Los T traducen señales potentes al interior de la célula y refuerzan su actividad citotóxica [de eliminación]. Los B tienen un receptor en la superficie que permite ver el antígeno tumoral en su forma completa. Carl June, de la Universidad de Pensilvania, y otros científicos fueron pioneros en esta estrategia y ya hace unos años concibieron la idea de fusionar los componentes del receptor B y del receptor T (por eso lo de “quimérico", como el monstruo híbrido de la mitología griega). De los B, conservan la propiedad de reconocer el antígeno completo de un tumor, algo que los linfocitos T no pueden hacer, porque necesitan una célula dendrítica [un tipo de glóbulo blanco con la capacidad de procesar esos antígenos tumorales en fragmentos pequeños y presentárselos al linfocito T].
A estos linfocitos “mejorados”, en la parte inferior se les introduce una proteína transmembranal característica de los linfocitos T llamada “CD3 cadena zeta”, que se encarga de la transmisión de señales durante la activación de los mismos. En una primera etapa, se construyeron CAR-T cells de primera generación. Luego se desarrollaron los de segunda generación, que además de esto, incorporaron una molécula coestimulatoria que los potencia más aún. Y así llegaron hasta la tercera generación con dos moléculas que son coestimulatorias. “Uno saca un linfocito debilitado y le introduce un receptor quimérico dirigido contra el antígeno tumoral específico de ese paciente”, destaca Rabinovich.
Melero había visto que insertándoles a estos linfocitos las interleuquinas 12 y 18 lograba una respuesta notable en tumores sólidos, como el melanoma, pero no encontraba los mecanismos que lo explicaran. Sin embargo, la respuesta llegó cuando, a partir del secuenciamiento de esos linfocitos T “potenciados”, se observó la presencia de diferentes módulos de genes que se expresaban; entre ellos, algunos asociados con la maquinaria de glicosilación (proceso de incorporación de azúcares en una célula).
“Ahí comenzamos a sospechar que estos nuevos azúcares les permitían a esos linfocitos migrar hacia las zonas metastásicas –dice Rabinovich–. Junto a Irene Olivera (primera autora del trabajo), Karina Mariño e Ignacio Melero, decidimos hacer un análisis de todos los cambios que tenían esos linfocitos T cuando se les introducían las interleuquinas. Y, tal como sospechábamos, encontramos que aumentan los azúcares que les permiten reconocer una lectina [llamada E-selectina, una molécula de adhesión que les permite a los linfocitos migrar mejor hacia los sitios de metástasis”.
Entre otras cosas, los científicos vieron que esas células T modificadas aumentan lo que se conoce como metabolic fitness: “La célula necesita la vía glicolítica –detalla Rabinovich– para poder estar más fuertes para poder aumentar su capacidad 'efectora'; o sea, luchar mejor contra un microambiente adverso e inmunosupresor. Eso explica también porqué esas citoquinas fortalecen los linfocitos”.
Por el momento, los tratamientos con células CAR-T solo son efectivos en patologías hematológicas [cánceres de la sangre, como leucemias, linfomas y mielomas, y no tumores sólidos] y en general son personalizados. “Se necesitan las células del paciente para que no haya reacciones contra las mismas –subraya el investigador del Ibyme–. Pero ahora están empezando a usarse unas que se llaman off the shelf, que son universales: para que no generen rechazo, se les eliminan antígenos cruciales en el rechazo de lo extraño”.
Esta suerte de “ingeniería celular” tarda alrededor de tres semanas. Se prepara al paciente y se trabajan las células para hacerlas más potentes. Lo que se observa es una reducción en la gravedad de la patología y, en muchos casos (especialmente de cánceres hematológicos), remisión. “Pero hay que encontrar un delicado equilibrio en la potencia de esas células –aclara Rabinovich–, porque cuando uno se las reintroduce al paciente a veces pueden generar un 'síndrome de liberación de citoquinas; es decir, una reacción inmunológica exagerada que es manejada en instituciones clínicas”.
Según el hematólogo Gustavo Kusminsky, del Hospital Austral, que no participó en la investigación, "Desde hace unos años, hay una suerte de explosión de novedades en el ámbito de las inmunoterapias del cáncer, y entre ellas el capítulo de las terapias celulares que explotan el mecanismo de terapia celular adoptiva generó un alud de conocimientos que se tradujeron en la aprobación de productos celulares conocidos como CAR-T cells en el ámbito de las neoplasias hematológicas, como leucemias linfoides y mieloma múltiple. El artículo de Cell Reports Medicine, en el que hay una participación de investigadores argentinos como Gabriel Rabinovich y Karina Mariño, si bien no es extrapolable totalmente a humanos, muestra una línea de investigación clínica muy auspiciosa en un modelo de cáncer como el melanoma. Se conocen investigaciones con terapias celulares en otros tumores sólidos, pero todavía en etapas preliminares. Sin dudas, se abre un camino de resultados apasionantes, como lo vienen haciendo en neoplasias hematológicas las CAR-T cells aprobadas y los nuevos anticuerpos bioespecíficos (Bites)".
Desde España, Melero también aclara que “Se trata de un trabajo experimental interesante, pero todavía en animales de laboratorio. En ese contexto, vemos un efecto antitumoral muy potente cuando las inyectamos dentro de lesiones tumorales y no solo frente a éstas, sino también frente a lesiones a distancia, hacia las que estas células con capacidad de reconocer y destruir el tumor migran ávidamente por efecto de estas dos citoquinas. Quizá el punto más interesante de este trabajo es que hemos indagado en los mecanismos por los que tienen un efecto antitumoral tan patente, tan claro, y lo que encontramos es que se ponen en marcha mecanismos que les permiten migrar mejor, estar más adaptadas metabólicamente y producir más sustancias con efecto antitumoral. El grupo del doctor Gabriel Rabinovich indagó precisamente en estos mecanismos. Uno de ellos consiste en que estas sustancias determinan un cambio en los azúcares que están unidos a su membrana. Y esto les confiere a las células que tienen capacidad de reconocer y destruir el tumor la habilidad de migrar a lesiones tumorales a distancia”.
Y concluye Rabinovich: “Lo importante es encontrar mecanismos para lograr que estas CAR-T cells puedan atravesar el microambiente adverso y hostil que rodea al tumor, y eliminarlo sin morir en el intento. De tanto defendernos contra el tumor, las células T muchas veces quedan exhaustas y el gran desafío es fortificarlas. Y, también, que esta terapia llegue a todos los países y todos los pacientes que la necesiten”.
Cerrar sesión