Desde los albores de la vida, los seres humanos somos el escenario de batallas épicas que ocurren en la intimidad de nuestro organismo. Son las que libra el sistema inmune contra microorganismos patógenos y células “falladas” que pueden conducir a la aparición de tumores.
El motor y el cerebro de ese ejército infinitesimal son las células dendríticas, descriptas por primera vez en el Siglo XIX, pero que desde hace algunas décadas despiertan interés como medio para desarrollar vacunas terapéuticas contra el cáncer. Sin embargo, a pesar de que la idea resulta tentadora, los resultados experimentales venían terminando en fracasos.
Ahora, un trabajo in vitro de investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida (Inbirs, del Conicet y la UBA) y del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme, Conicet), ofrece nuevas y prometedoras candidatas para ensayar esa posibilidad. Se publica en la revista Cell Reports (https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112156).
“La idea la concibió Fernando Erra Díaz, un médico que se recibió acá, en la Facultad de Medicina de la UBA, hizo el doctorado conmigo y después se fue a hacer un posdoctorado a los Estados Unidos –cuenta Jorge Geffner, vicedirector del Inbirs–. Aprendió un montón de cosas y volvió con la intención de ver si se podía torcer el rumbo de estas células [que hasta ahora habían conducido a un callejón sin salida]”.
Según explica el también profesor titular de Inmunología en el Departamento de Microbiología, Parasitología e Inmunología, la respuesta inmune tiene dos grandes ramas: la innata y la adaptativa. “Estas células, si bien forman parte de la inmunidad innata, son las únicas que pueden poner en marcha la respuesta inmune adaptativa; en particular, los linfocitos T –detalla Geffner–. Son el único tipo celular que puede presentarles un antígeno y activarlos. Pero no sólo eso, sino que les dice en qué perfil funcional diferenciarse (para que produzcan tal o cual mediador). Además, les indica adónde ir, (lo que nosotros llamamos ‘perfil de asentamiento’). Por eso decimos que la célula dendrítica, si bien pertenece a la inmunidad innata, es el motor y el cerebro de la inmunidad adaptativa. Para que haya respuesta inmune, el inóculo [el antígeno que se introduce en las vacunas] tiene que ser tomado por una célula dendrítica, que normalmente está en piel”.
De allí que, en lugar de introducirle un antígeno a un virus modificado (como ocurre con muchas de las vacunas tradicionales), los investigadores empezaron a barajar la idea de inocular directamente las propias células dendríticas. “Uno puede extraer sangre del paciente, purificar los monocitos [un tipo de glóbulo blanco], que es algo que hacemos todos los días en el laboratorio y no requiere más de dos horas, los cultiva de cierta manera para que se diferencien en células dendríticas, le introduce el antígeno del tumor para que lo procesen, y lo puedan presentar y activar la respuesta para eliminarlo, y las vuelve a inyectar”, puntualiza Geffner.
La inteligencia de los tumores
Así explicado, no debería haber habido ningún problema, pero no funcionó. El quid de la cuestión radica en que todas las células del sistema inmune tienen una condición básica, llamada plasticidad. “Yo te puedo preparar células dendríticas, darles de comer un antígeno de tu propio cáncer e inoculártelas para que despierten una poderosa respuesta inmune, pero los tumores son muy ‘inteligentes’: las ‘domestican’, las duermen –ilustra Geffner–. Y no solamente las duermen, sino que las hacen dejar de producir factores que a él lo perjudican, y empezar a producir otros que lo benefician. En lugar de fabricar mediadores antitumorales, las células dendríticas y las células T que se activan a consecuencia de ellas, se ponen a liberar, por ejemplo, factor de crecimiento del endotelio vascular [VEGF, según sus siglas en inglés, que promueve la formación de vasos sanguíneos o ‘angiogénesis’] que necesita para crecer. Entonces, la célula dendrítica, en lugar de activar la respuesta inmune, incluso puede silenciarla y se pone a hacer lo que el tumor quiere”.
Pero las células que produjeron en el Inbirs, con Erra Díaz como primer autor del trabajo y en colaboración con Gabriel Rabinovich y Tomás Dalotto Moreno, del Ibyme, son mucho más refractarias a ese efecto pernicioso del tumor y no pierden inmunogenicidad.
Aunque todavía no entienden por completo los mecanismos que lo hacen posible, lo que hicieron fue bloquear dos vías metabólicas de los monocitos humanos: una es el principal sensor de nutrientes que poseen, que es la proteína mTOR, y la otra regula el metabolismo fosfolipídico. “De esa forma, se podría decir que ‘hambreamos’ a los monocitos, los privamos de nutrientes esenciales –subraya Geffner–. Teníamos algunos datos preliminares que lo sugerían, y en nuestro experimento notamos que luego las dendríticas [así obtenidas] activan mucho más la respuesta inmune, y que son refractarias a un conjunto de mediadores inmunosupresores.
Y agrega: “Para destruir un tumor, lo que se necesita es activar un tipo de linfocitos T que son los CD8 citotóxicos –especifica el científico–. En nuestros ensayos, encontramos que nuestras dendríticas inducen una respuesta más de diez veces superior de estos linfocitos que las tradicionales”.
“Es un trabajo excelente. Poder generar células dendríticas con una capacidad estimuladora tan importante abre un horizonte enorme –dice Rabinovich–. Es una de las cosas que necesitamos para poder potenciar la respuesta inmunológica en cáncer. Lo más importante es la potencialidad que tiene de modular el metabolismo inhibiendo éstas y otras vías metabólicas. Es una idea súper interesante y muy promisoria desde el punto de vista terapéutico”.
Los científicos se preparan ahora para iniciar experimentos in vivo. “Eso lo vamos a hacer con el equipo de Gaby [Rabinovich], que nos dio ideas muy importantes para desarrollar la investigación. Calculo que en los próximos meses vamos a poder ver si esas dendríticas realmente son refractarias. Hasta entonces, esto todavía es hipotético –aclara Geffner–. Le tenemos confianza, pero necesitamos esos datos. Tenemos que ver todos los aspectos. Este trabajo fue hecho con células humanas, hay que probar si el comportamiento en el ratón es similar y si exhiben una actividad antitumoral superior a los esquemas tradicionales. El resultado es llamativo desde el punto de vista cuanti y cualitativo, hasta a nosotros nos sorprendió esa diferencia con todas las dendríticas tradicionales, pero muchas veces las cosas funcionan muy bien in vitro y cuando uno pasa al modelo experimental no obtiene los mismos resultados”.
En este logro confluyeron por un lado el entusiasmo de Erra Díaz y la colaboración con Rabinovich, cuya visión y experiencia en inmunidad tumoral es invalorable, concluye Geffner. “La posibilidad de colaborar con alguien de altísimo nivel, juntarse, tomar un café, intercambiar ideas, mostrar los experimentos, aprovechar el conocimiento que acumuló a lo largo de un cuarto de siglo de una carrera brillante nos ayudó mucho”, comenta.
Del estudio también participaron Ignacio Mazzitelli, Lucía Bleichmar y Claudia Melucci, del Inbirs; y Duygu Ucar, Asa Thibodeau y Radu Marches, del Laboratorio Jackson de Medicina Genómica, en Farmington, Estados Unidos.
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