Entre sus muchas particularidades, el cerebro tiene una que conspira contra el éxito de las más modernas terapias oncológicas: carece de las células que inician la respuesta inmunitaria (llamadas “dendríticas”). Es decir, el cerebro puede ser blanco de la respuesta inmune (como en el caso de la esclerosis múltiple, que ataca la mielina, cubierta protectora de las neuronas, y causa problemas de comunicación entre ellas), pero no puede estimularla.
Pensando en cómo resolver esta encrucijada que suma dificultades al tratamiento de ciertos tumores cerebrales, como los gliomas, dos investigadores argentinos residentes en los Estados Unidos, Pedro Lowenstein y María Castro, imaginaron una ingeniosa ruta alternativa. Decidieron combinar terapia génica (introducir un adenovirus con un gen que atraiga células dendríticas al cerebro) con fármacos estimulantes del sistema inmunológico para destruir las células que no es posible extirpar por medio de la cirugía. Y… ¡eureka! Los resultados de un ensayo de Fase I (en 18 pacientes) arrojaron resultados promisorios. Es más, abren la puerta para seguir explorando esta estrategia.
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El trabajo acaba de publicarse en The Lancet Oncology (DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00347-9) y es esperanzador porque los gliomas de grado cuatro, como los que estudia el matrimonio Lowenstein-Castro, que trabajan en la Universidad de Michigan, no tienen buen pronóstico. Su respuesta a los tratamientos usuales (quimioterapia y radioterapia) es limitada y la supervivencia habitual ronda de 14 a 15 meses.
“¿Cómo funciona la respuesta inmune? Básicamente, como los reflejos neurales –explica Lowenstein, en diálogo telefónico desde los EE.UU–. Por ejemplo, si le pegan a uno con un martillo en la rodilla, la señal viaja hasta la médula espinal, donde pasa de neuronas sensoriales a neuronas motoras. Vuelve al músculo y se dispara la patada. El sistema inmune funciona igual, sólo que está mediado por células, no por neuronas. Y las células esenciales son las llamadas dendríticas, que toman el antígeno [sustancia que desencadena la producción de anticuerpos], lo llevan a través de los vasos linfáticos a los nódulos linfáticos, se lo presentan a las células T, que empiezan a proliferar y vuelven al lugar inicial donde estaba la noxa [agente patógeno] para eliminarla. El problema es que en el cerebro no hay células dendríticas. El cerebro puede ser blanco del ataque inmune siempre y cuando la estimulación del sistema inmune se haga en la periferia. Entonces, lo que nosotros pensamos fue: asumiendo que lo que le falta al cerebro son las células dendríticas, ¿cómo podemos hacer para atraerlas? Y diseñamos este tratamiento en el que usamos dos adenovirus. Uno que expresa una citoquina [pequeña proteína crucial para controlar el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario y las células sanguíneas] que se llama Flt3L que va a reclutar células dendríticas del sistema nervioso central para llevarlas al lugar del tumor y las va a activar. El otro contiene la [enzima] timidina quinasa (HSV-1-TK) que por sí sola no hace nada, pero junto con una droga llamada Valtrex, si la célula se divide, impide la síntesis de ADN y la mata”.
El tratamiento funciona en dos pasos: el virus con la timidina quinasa más el Valtrex mata células, y al hacerlo libera antígenos y otros factores que activan a las células dendríticas. Éstas, que ya vienen parcialmente activadas por el Flt3L, se pegan a los antígenos, salen del cerebro, van a los ganglios linfáticos y promueven la multiplicación de linfocitos T que van a atacar el tumor. “Al expresar altas cantidades del Flt3L atraen células dendríticas que están fuera del cerebro –destaca Lowenstein–. Todo esto lo demostramos entre 1994 y 2023 en millones de papers. Bueno, no son millones, pero parecen…”, bromea.
En realidad el número de trabajos no es menor: fueron cerca de 50 los necesarios para probar, paso a paso, cada una de las hipótesis a lo largo de un cuarto de siglo. “Esta es la primera demostración de que los dos virus son necesarios para que la terapia funcione –subraya el científico–. Cuando tratábamos a los ratones de laboratorio solo con timidina quinasa, se moría el 80%. Cuando lo hacemos con la TK más la Flt3L, sobrevive el 75%. Es la primera evidencia de que se establece una sinergia entre los dos virus y que funciona a través del sistema inmune. Es decir, si uno le saca el sistema inmune, la terapia deja de funcionar”.
Lowenstein y Castro habían ido demostrando las virtudes de esta idea en modelos animales hasta que hace ya varios años uno de los encargados de evaluar su proyecto de investigación en la FDA para otorgarles un subsidio los desafió a que la ensayaran en humanos.
“Una cosa interesante que mostramos es que cuando inyectamos un vector adenoviral en el cerebro sigue expresándose durante mucho tiempo, hasta más de un año –explica–. Eso va un poco en contra de lo que se piensa del adenovirus, porque es un virus que no se integra al genoma. ¿Cómo puede ser que sobreviva tanto tiempo? Pero nosotros lo vimos. Entonces, lo que le pedimos a la FDA es poder tratar a los pacientes con Valtrex durante más tiempo”.
Los virus se inyectan durante la cirugía, después de haber extirpado el tumor. Se administran 20 inyecciones en la zona circundante, la que está infiltrada, que por lo general es donde aparecen las recidivas, un área de uno a dos centímetros que rodea la cavidad que deja el glioma.
“No tuvimos toxicidad que limitara la dosis de virus que utilizamos ni otros efectos adversos de importancia, y los pacientes sobrevivieron una media de 21,3 meses. Tres sobrevivieron más de tres años; uno más de cinco y todavía está vivo –cuenta Lowenstein–. Con un ensayo de inmunohistoquímica, observamos que las células T aumentan, y también demostramos que entre la primera y la segunda cirugía también lo hacen ciertas células inmunes. Y lo que sin ninguna duda aumentan son las células dendríticas. Quiere decir que pudimos mostrar que se multiplican tanto las células T efectoras como las dendríticas, que son las que inician toda la respuesta inmune”.
Osvaldo Podhajcer, director del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular (LTMC) del Instituto Leloir, y experto en terapia génica que no participó en el estudio, comenta que "El trabajo, que no involucró fondos de empresas privadas, consistió en la mayor resección posible del tumor original seguida de la administración de una terapia génica. Ésta incluye la combinación de dos vectores adenovirales que expresan el gen de la timidina quinasa (TK) y del Flt3L. El gen de la TK codifica para una enzima que activa análogos de aciclovir, un antiviral que en este caso lo que hace es inducir la muerte de células tumorales y subsecuentemente atraer células del sistema inmune. La combinación con Flt3L es razonable, ya que este último activa células dendríticas para que ocurra una respuesta inmunológica completa (combinación de terapia génica e inmunoterapia). Es un Fase 1 y, como tal, se busca la dosis máxima tolerada por el paciente que, al igual que en otros casos de ensayos clínicos usando adenovirus como vector, no se obtiene. Eso es bueno ya que en principio se podrían usar dosis mayores. Los eventos adversos fueron menores y se produjo un caso de muerte no relacionado con el tratamiento".
Para el destacado inmunólogo argentino Gabriel Rabinovich, se trata de un avance sumamente auspicioso. "Espero ansioso la fase 1B/2 –comentó–. Este ensayo de fase 1A demuestra claramente la seguridad de una estrategia terapéutica dual en gliomas de alto grado, mediante terapia génica utilizando dos vectores adenovirales. Lo creativo del procedimiento es inducir citotoxicidad y la liberación de antígenos del tumor mediante el adenovirus que contiene la timidina quinasa que fosforila [le agrega un grupo fosfato, mecanismo de regulación de la activación de proteínas] al valacyclovir que mata a la célula tumoral. Luego esos antígenos liberados son tomados por células dendríticas que son reclutadas por el Flt3L contenido en el segundo adenovirus y activan una respuesta inmune local. Una estrategia muy innovadora teniendo en cuenta que los gliomas de alto grado son tumores 'fríos' o que poseen un muy bajo infiltrado inmunológico. Si los resultados de fase 2 con un número mayor de pacientes incrementan significativamente la sobrevida y la calidad de vida sería un avance muy grande para estos pacientes cuyo pronóstico es por lo general desfavorable".
De aquí en más, los científicos están planeando varios ensayos. Entre otras cosas, van a probar este enfoque en tumores de menor grado, como los astrocitomas [que rara vez producen metástasis]. Y también en cánceres pediátricos.
“Estamos preparando la implementación de esta misma terapia en niños que tienen tumores malignos –cuenta María Castro–, que crecen en la corteza cerebral y también son letales. Como el resultado en adultos fue tan bueno, y la expresión de uno de los transgenes duró muchos, muchos años, eso significa que a los chicos les podremos dar la droga durante un tiempo más prolongado y eso daría muy buenos resultados. Pensamos que la combinación [con otros tratamientos] sería muy poderosa, porque la radiación estimula el sistema inmune por otros mecanismos e induce una muerte celular programada. Ese proceso libera compuestos que son potentes estimuladores de las células inmunes innatas. O sea que la combinación sería muy, muy poderosa”.
“Nosotros queremos que la TDK mate las células del tumor –resume Lowenstein–. Pero para eso hace falta la TDK, el Valtrex y que la célula se divida. Si alguno de estos tres falla (la célula no fue infectada, no se dividió o no hubo Valtrex), la terapia no funciona. Ahora tenemos evidencia en humanos que antes solo teníamos en animales: la timidina quinasa se expresa hasta dos años y medio después de haber infectado a los pacientes. ¡Es totalmente inesperado! Creo que esto es la pequeña joyita del ensayo, porque abre la posibilidad de que si seguimos administrando Valtrex, podríamos seguir matando células tumorales”.
Y concluye Castro: “Otro aspecto importante es que esta terapia podría utilizarse en países que no tienen tecnología muy compleja. Los vectores [virus] están congelados; o sea que lo único que se necesita es un freezer de –80° C para almacenarlos. Sería muy fácil de implementar en países como la Argentina y el resto de la región, la India y otros”.
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