Las neuronas del reloj biológico se “remodelan” cada 24 horas

En la primera década del siglo XX, cuando Santiago Ramón y Cajal presentó sus detallados exámenes histológicos del tejido cerebral y se advirtió por primera vez la hendidura sináptica, un espacio de 20 a 40 nanómetros que separa las neuronas y donde el tránsito de mensajeros químicos les permite comunicarse, hubieran sido inimaginable la miríada de descubrimientos que se fueron sucediendo más tarde; entre otras cosas, gracias a tecnologías cada vez más poderosas. Hoy se sabe, por ejemplo, que en los humanos el cerebro sigue conectándose hasta alrededor de los 20 años, pero se pensaba que la plasticidad luego de esa edad aproximada se limitaba exclusivamente a las zonas en las que sigue habiendo neurogénesis [creación de nuevas neuronas]; es decir, que los cambios estructurales se dan en las regiones involucradas en el aprendizaje y la memoria, donde es necesario actualizar la información que guardan. 

Sin embargo, hace algún tiempo empezaron a publicarse trabajos (primero, en invertebrados y luego, en vertebrados), que sostenían que cuando se observa la estructura cerebral en lugares donde no necesariamente se espera que haya cambios, si hay procesos que involucran nuestros relojes biológicos [sistema interno que controla la mayoría de nuestros ritmos circadianos, principalmente en respuesta a la luz solar], se advierten modificaciones. Esta singularidad que está haciendo reescribir el dogma de la biología se descubrió inicialmente hace casi dos décadas en un laboratorio de la Fundación Instituto Leloir, de Buenos Aires, y  tras muchos estudios se acaba de confirmar en mamíferos. La historia de este hallazgo, de lo que siguió después y de las preguntas que plantea de aquí en más abrió el congreso de la Sociedad Argentina de Neurociencias, que acaba de finalizar con récord de asistentes. 

“Es muy emocionante, porque en medio de esta situación tan catastrófica, tan preocupante, hubo entre 700 y 800 personas –cuenta el neurocientífico Diego Golombek, que presentó dos trabajos del Laboratorio Interdisciplinario del Tiempo de la Universidad de San Andrés, sobre su investigación de ritmos circadianos en poblaciones toba de Formosa, donde ven cómo la aparición de luz eléctrica en estas poblaciones retrasa el ciclo de sueño y hace que la gente duerma menos, y del Laboratorio de Biología de Universidad Nacional de Quilmes, sobre ritmos biológicos y metabolismo–. Es un récord, muchísimos jóvenes, incluso estudiantes de grado, que se están acercando a la neurociencia. Y eso nos da algo de esperanza de que vamos a sobrevivir”.

“Esto [la remodelación] lo descubrimos en 2005 mientras ‘estábamos mirando otro canal’, preocupados por encontrar una manera alternativa de ver algo que está pasando en las neuronas que son parte del reloj central en la mosca de la fruta [un potente modelo de investigación en neurociencias]. Ahí fue que encontramos que en realidad lo que cambiaba no eran solamente las moléculas de señalización, los neuropéptidos que estas neuronas usaban para comunicarse [pequeñas moléculas similares a las proteínas producidas en el cerebro], sino que era la propia estructura neuronal la que se modificaba –cuenta Fernanda Ceriani, jefa del Laboratorio de Genética del Comportamiento de la Fundación Instituto Leloir y líder del equipo que realizó este descubrimiento–. Fue un ‘flash’, porque estas neuronas son muy importantes para toda la red de relojes del cerebro de Drosophila”.

Cuando se encontraron con esto, a los investigadores primero les costó convencerse de que lo que estaban viendo tenía sentido, porque con las herramientas que había en ese momento y que estuvieron utilizando hasta no hace mucho para ver cambios en el tiempo no podían observarlos en el mismo animal, tenían que usar grupos que estudiaban en distintos momentos del día. Y por más que en teoría son genéticamente iguales, en la práctica no son idénticos. El trabajo sobre este experimento se publicó en 2008 e hizo que cada vez más grupos de investigación se pusieran a mirar de cerca este fenómeno sorprendente. “Las neuronas (las llamamos células polarizadas porque no son redonditas), tienen procesos separados funcionalmente, reciben información por las dendritas y envían información por los axones –explica Ceriani–. Y lo más llamativo es que estábamos viendo cambios en los axones, cuando son las dendritas las que en teoría deberían cambiar”.

Lo primero que demostraron era que en animales a los que no les funciona el reloj circadiano, esta remodelación diaria de las neuronas reloj dejaba de verse, lo que sugería que el reloj era muy importante para que eso se pusiera de manifiesto. Entre los que se interesaron por el tema estuvo un colega y amigo de Ceriani, también argentino, pero que tiene su laboratorio en la Universidad de Washington, en Seattle, Horacio De la Iglesia.

“Hace unos años empezamos a colaborar y hace  un par de meses publicó el primer trabajo [en Current Biology, 10.1016/j.cub.2024.07.051, del que Ceriani es coautora] que muestra que las neuronas del ratón que cumplen una función parecida a la que nosotros venimos estudiando en la mosca de la fruta también remodelan sus procesos a lo largo del día –cuenta–. Eso dice mucho, porque sugiere que no es que el cerebro de la mosca encontró este recurso porque tiene pocas neuronas con las que debe controlar al mismo tiempo un manojo variado de comportamientos y de actividades, sino que en realidad es una propiedad más intrínseca de las ‘neuronas reloj’”.

El reloj biológico impone un ciclo de 24 horas –lo que llamamos ritmo circadiano– a las funciones básicas de los seres vivos, como la liberación de hormonas, el metabolismo, o los patrones de sueño y vigilia, entre otras, para que ocurran en el momento óptimo del día. Existe un reloj o “marcapasos” central, que reside en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo cerebral y varios relojes periféricos, que se ubican en diferentes tejidos del organismo.

El reloj central se pone en hora a diario en respuesta a claves del ambiente, principalmente los ciclos de luz y oscuridad, pero también por la ingesta de comida o la actividad social, y su mal funcionamiento puede generar diversos problemas de salud: desde disminución de las defensas e insomnio hasta depresión, diabetes o menor rendimiento cognitivo.

“En el cerebro de todos los organismos, hay un grupo de neuronas que expresan todas las proteínas que funcionan como reloj circadiano –detalla Ceriani–. Están bastante conservadas evolutivamente, se las puede encontrar en Drosophila y en mamíferos. Cumplen funciones muy parecidas, aunque no exactamente iguales. A lo largo del día cambia la abundancia relativa de las proteínas del reloj y también dónde se encuentran, en el núcleo o en el citoplasma [la parte de las células que se encuentra entre éste y la membrana]. Los cambios ocurren tanto en lo que tiene que ver con cuándo se expresan los mensajeros que dirigen su síntesis, cuándo se acumulan las proteínas y dónde se localizan, ya que cumplen funciones distintas en el citoplasma y en el núcleo. Y eso es un proceso que cada 24 horas vuelve al mismo lugar. Oscilar es una característica típica de las proteínas que conforman la maquinaria del reloj biológico. Si uno las busca por técnicas como la inmunoquímica, a veces las ve en un lugar y a veces, en otro. Es un mecanismo molecular bastante complicado”.

Ese reloj, además de oscilar a diario, controla muchos procesos. Los más visibles son los ritmos de sueño y vigilia, pero las moscas comen, ponen huevos con más frecuencia o se aparean en determinados momentos del día. Y los mamíferos también. Casi todo nuestros comportamientos tienen un “pico de performance” a ciertas horas. Y además de cambiar la concentración y ubicación de las proteínas, también cambia la forma de las neuronas, algo que no se pensaba que ocurriera.

Cuando los científicos abren un cerebro de Drosophila [de menos de un milímetro de ancho], lo fijan y lo ponen bajo el microscopio, de modo que no pueden observar los procesos mientras van sucediendo. “Es como si tomásemos una foto en un momento del día; entonces, para tener la idea dinámica hay que mirarlo a la mañana, a la noche, a la madrugada… –cuenta Ceriani–. Y lo que fuimos descubriendo es que efectivamente había cambios en la estructura de esos procesos. Había momentos del día en que veíamos más sinapsis que en otros. Pero todo esto lo hacíamos usando [medios indirectos]  "reporteros" fluorescentes, que nos hablan de algo, pero que no nos permiten verlo porque la resolución de la microscopía confocal no alcanza para observar lo que pasa dentro de la terminal de una neurona. Para eso se necesita microscopía electrónica”.

De modo que para abordar esa pregunta, unieron fuerzas con De la Iglesia y con el físico Mark Ellismn, que dirige un centro de microscopía avanzada en la Universidad de San Diego, California, y se lanzaron a la aventura de mirar en las terminales de las neuronas en distintos momentos del día. “Es un experimento muy caro y que además genera una enorme cantidad de datos que después hay que navegar para encontrar la información que sirve –destaca la científica–. Todavía no lo publicamos, pero pudimos hacer volúmenes de la zona del cerebro donde están las terminales y ahora sí podemos mirar con una resolución impresionante qué pasa ahí adentro. ¡Y es increíble! Cambia la cantidad de vesículas que transportan neuropéptidos, cambia la forma de las mitocondrias, que son la fábrica de energía de las células y hay quienes piensan que la forma de la mitocondria determina cuánta disponibilidad energética ofrecen. Lo presentamos en el congreso porque queremos que muchos otros se pregunten si realmente está pasando esto. Hace muchos años hicimos un experimento medio loco en el que nos planteamos que si estas neuronas cambian y estos cambios implican cambios de sinapsis, tal vez se comunican con la misma neurona más en un momento del día que en otro. Usamos un artilugio para mirar interacciones entre dos neuronas e hicimos un relevamiento genético para ver qué estaba pasando. Y lo que lo que vimos es que las mismas neuronas, si las mirábamos en un momento del día, estaban conectadas por ejemplo con A, B y C y en otro, con B y Z. Muchas no eran necesariamente neuronas circadianas, eran partes de circuitos importantes para otra cosa, para el aprendizaje, la memoria, la locomoción… En fin se abría toda otra área de estudio para la cual hubiera necesitado otro laboratorio”.

¿Pueden estos cambios explicar los innumerables problemas que aparecen ante la falta de sueño? Poner animales deprivados de sueño y ver cómo esto impacta en la remodelación es un experimento que todavía no pudieron hacer porque la mayoría de las herramientas que hay para generar ese estado no solo le impiden a la mosca dormirse, sino que además le generan mucho estrés, que a su vez afectará este mecanismo de plasticidad. “Es una pregunta válida que tenemos en la lista de las que queremos explorar”, afirma Ceriani.  

Otro de los interrogantes que sí le quitan el sueño es poder ver estos cambios que se dan a lo largo del día no en poblaciones de moscas, sino en el mismo individuo, algo particularmente difícil. Pero sobre todo gracias a la intervención de un físico de la Unsam, Julián Gargiulo, que diseñó un microscopio especial para poder mirar esto en la mosca, tal vez pronto puedan encontrar la respuesta. “Imaginate lo que es mirar por una ventanilla en el cerebro de la mosca –sugiere Ceriani–. El microscopio está armado y está funcionando bastante bien. Estoy súper emocionada; ahí nos vamos a ‘desayunar’ con lo que realmente está pasando…”

“La historia que contó Fernanda, del descubrimiento de que las neuronas del reloj de alguna manera se expanden y se retraen, es fascinante –opina Golombek–. Comenzó con una observación, como suele suceder en estos casos, pero a medida que iban apareciendo nuevas tecnologías hasta el desarrollo de un tipo particular de microscopio electrónico, fueron agregándole cada vez más detalles a la remodelación diaria de estos circuitos en el reloj biológico.  Esto, por supuesto, tiene una serie de aplicaciones potenciales, pero lo importante es que Fernanda descubrió algo no solo completamente nuevo para la cronobiología, sino también para la biología, a secas. Eso es lo relevante. Escribió un capítulo nuevo de cómo se van remodelando los circuitos sinápticos en un área del cerebro y esto tiene trascendencia más allá del estudio de los ritmos circadianos en sí. Escuchar la historia completa, bien contada, con avances tecnológicos, y con resultados nuevos y hechos desde la Argentina es un orgullo”.

Para Lidia Szczupak, jefa de grupo en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (Ifibyne/Conicet) y presidenta de la reunión científica, que “en un momento en que el gobierno deja a todo el sistema científico sin recursos se haya hecho un congreso con títulos de interés biomédico y tecnológico, hayan venido visitantes del exterior, y se haya logrado duplicar la asistencia habitual, contrasta con la fábrica de mentiras que se exponen” por parte de las autoridades.