La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en Occidente. En 2019, el último año para el que hay estadísticas, casi 18,6 millones de personas murieron de enfermedades cardiovasculares, lo que significó un aumento del 17,1% durante la última década. Ese año hubo más de 523,2 millones de casos, 26,6% más que en 2010. Los expertos temen, incluso, que la carga mundial de enfermedades cardiovasculares crezca exponencialmente en el futuro próximo a medida que se hagan sentir los efectos a largo plazo de la pandemia.
Ahora, un hallazgo realizado por científicos argentinos y españoles abre nuevos horizontes para explorar terapias contra este flagelo. En un estudio que acaba de publicarse en Science Advances (https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abm7322), investigadores del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme) y del Cibercv, en España, demostraron que una proteína cuyas funciones fueron develadas a lo largo de las últimas décadas por el inmunólogo argentino Gabriel Rabinovich, la galectina-1 (Gal-1), podría cumplir una función clave en el control de estas patologías atenuando la formación de ateromas (a través de la modulación de células inflamatorias o macrófagos que captan el colesterol y otras sustancias que se depositan dentro y sobre las paredes de las arterias) y disminuye la contractilidad de las células del tapiz de los vasos sanguíneos, dos actores protagónicos en el desarrollo de la aterosclerosis y del aneurisma aórtico abdominal (AAA, que sobreviene cuando una parte de la arteria se ensancha de forma anormal). Y no solo eso: en modelos de ratones, mostraron que la suplementación con Gal-1 previene la progresión de estos procesos patológicos.
“Durante muchos años, mostramos cuál es el rol de la galectina-1 en distintas enfermedades inflamatorias –explica Rabinovich, pionero en este campo y con más de 300 trabajos que explican su acción–. Siempre digo que esta molécula es como el Doctor Jekyll y Mr. Hyde: en cáncer hay que bloquearla, porque favorece el ‘escape tumoral’ [hace que la célula maligna pase desapercibida para los linfocitos T encargados de destruirla], pero en enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoidea o la esclerosis múltiple [en las que el sistema inmune ataca al propio organismo], es necesario suministrar más para poder eliminar linfocitos T patogénicos y generar tolerancia”.
A lo largo de todo ese tiempo, el científico se preguntó si la Gal-1 no tendría un rol principal también en las enfermedades que tienen componentes inmunológicos, inflamatorios y vasculares, como la aterosclerosis. “Lo que la hacía interesante es que habíamos visto en trabajos previos que promueve la génesis de vasos sanguíneos y que ejerce una regulación de la respuesta inflamatoria”, comenta.
No habían podido avanzar en ese tema por la falta de experiencia en estos modelos animales. Pero en 2016, José Luis Martín Ventura, de la Fundación Jiménez Díaz de la División de Cardiología, de Madrid, lo contactó proponiéndole que trabajaran juntos. Martín Ventura aportaría los modelos y su know how en cardiología, y Rabinovich, el conocimiento de inmunología y las galectinas. Fue así cómo, gracias a una beca de la Fundación Santander, primero, y luego al apoyo de la Fundación La Caixa, pudieron avanzar con los experimentos. En este trabajo tuvieron un especial protagonismo Juan Manuel Pérez Saez y Sebastian Maller, del labororio de Rabinovich, y Raquel Roldán Montero, del de Martín Ventura.
Engranajes
Los ateromas pueden provocar eventos tales como el infarto o el accidente cerebrovascular (ACV). Por un lado, obstruyen el flujo sanguíneo, pero además pueden romperse y, al liberar su contenido, activan el sistema de coagulación y la formación de trombos que lo interrumpen. Por su parte, el aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad generalmente asintomática y difícil de diagnosticar a tiempo. Si avanza hasta la rotura de la arteria, también puede llevar a la muerte.
“Cuando uno analiza la aterosclerosis, se ve que hay una etapa en la que se forman las ‘células espumosas’ o foam cells: son macrófagos [un tipo de glóbulos blancos del sistema inmune] que engloban los lípidos que circulan en la sangre y son atraídos hacia las paredes de las arterias –explica Rabinovich–. Después, las células musculares lisas pierden su actividad contráctil , se ponen más fibrosas, más proliferativas y van formando la placa de ateroma”.
Para explorar el papel de Gal-1 en esta trama, estudiaron ratones knockout; es decir, que carecen de esa proteína porque están modificados genéticamente para que carezcan del gen que dirige su síntesis. Así, vieron que en ellos se producían más lesiones por ateroma que en los normales; es decir, desarrollaban más placas y de mayor tamaño que los ratones con niveles normales de esta proteína. “Este fue el primer resultado que nos entusiasmó”, afirma Rabinovich.
El paso siguiente fue observar qué pasaba en cortes de tejido tomados de pacientes con aterosclerosis. Pudieron probar que en ellos el nivel de Gal-1 bajaba dramáticamente. ¿Por qué? “Cuando se genera una respuesta inflamatoria hay distintos factores moleculares que promueven una reducción de la síntesis de Gal-1 y de este modo la proteína no puede controlar el fenómeno inflamatorio y vascular –contesta el científico–. Deja de transcribirse y se desactiva la producción”. Efectivamente, en el laboratorio, pudieron ver que había menos presencia de ARN mensajero para Gal-1 (la molécula que lleva las “instrucciones” para fabricarla). Y como no está presente, se descontrola esa respuesta inflamatoria y vascular, que empieza a aumentar.
Dicho en otras palabras: constataron “presencia de galectina-1 en aortas sanas, pero niveles muy disminuidos en placas ateroscleróticas. Tanto la aterosclerosis como el AAA se caracterizan por la acumulación de colesterol y células inflamatorias en la pared aórtica, así como por la pérdida de funcionalidad de las células de músculo liso vascular, dos aspectos de la fisiología que precisamente están modulados por Gal-1. Esta regula la funcionalidad de dos células claves en la progresión de las dolencias vasculares: macrófagos inflamatorios y células musculares lisas”, destaca un comunicado de ambos laboratorios.
Terreno minado
Pero el trabajo no se detuvo allí. Avanzaron otro paso y observaron que la placa aterosclerótica tiene mayor inestabilidad y está más cargada de lípidos cuando no hay galectina, y que las células de ratones que carecen de ella están más rígidas y proliferativas, tienen menor contractilidad.
“Mediante estudios de proteómica, que permiten analizar qué proteínas están aumentadas o disminuidas en determinada situación, vimos que en los ratones knockout había mayor cantidad de las que generan inestabilidad; entre ellas, algunas asociadas con la desestabilización de las mitocondrias, la fuente de energía y combustible de las células –explica Rabinovich–. Cuando empezamos a explorar, detectamos un cambio mitocondrial que hace que la célula prolifere más, pero al mismo tiempo se torne menos contráctil, no puede contraerse”.
Probablemente el resultado más esperanzador de este trabajo de ciencia básica fue que la suplementación con Gal-1 recombinante (producida en el laboratorio de Rabinovich) por via intraperitoneal en ratones limitaba la gravedad de la aterosclerosis y aumentaba la estabilidad de las placas.
“Pensamos que la Gal-1 ayudará a corregir el fenómeno inflamatorio y puede hacer más contráctiles las células musculares lisas de los vasos sanguíneos –dice Rabinovich, esperanzado–. Pudimos ver que, cuando tratamos a los ratoncitos, el área de la placa de ateroma es mucho menor y se revierte la falta de contractilidad”.
Por su parte, Martín Ventura, investigador del área de Enfermedades Cardiovasculares del CIBER (Cibercv) en el Instituto de Investigación Sanitaria Jiménez Díaz, afirma en el comunicado que “el tratamiento con galectina-1 disminuyó el tamaño del núcleo necrótico, un marcador de inestabilidad de placas ateroscleróticas avanzadas, lo que podría evitar la rotura de las placas y las complicaciones asociadas como el infarto o el ACV”.
Por supuesto, el haber desentrañado estos engranajes moleculares no permite pensar en trasladar los hallazgos al paciente de inmediato. Aunque son promisorios (los científicos ya imaginan la posibilidad de que este hallazgo tenga implicancias terapéuticas), hace falta más investigación.
Por eso quienes tienen una visión clínica del problema instan a no perder de vista otros factores. Es lo que subraya el cardiólogo Daniel Flichtentrei, director del sitio Intramed.net: “Es investigación básica muy lejos todavía de llegar a los pacientes –explica–. Reconozco su tremendo interés como conocimiento biológico y no quiero desvalorizar algo tan valioso, por ahora solo en ratones y en el laboratorio. Pero ninguna bala mágica molecular resolverá por sí misma enfermedades que son el costo adaptativo (alostasis) a un ambiente orientado a otros objetivos que no son la preservación de la vida y la salud. El problema no es solo la galectina, es el contexto que promueve su rol disfuncional”.
Adrián Baranchuk, profesor de Medicina en la Queen's University, de Canadá, y presidente electo de la Sociedad Interamericana de Cardiología (SIAC), tiene una mirada diferente: "Nada puede aplicarse en medicina humana sin haber pasado por experimentación en modelos animales. El valor de la ciencia básica es que nos permite elaborar, estructurar y construir estrategias en humanos basados en estas experiencias. En la SIAC fomentamos la interacción constante entre las ciencia básica y la clínica. Es responsabilidad del médico clínico entender cómo funciona la mitocondria, el proceso de aterosclerosis en el nivel de su predisposición genética, que es lo que estos equipos están proponiendo. Nos apoyamos muchísimo en el desarrollo de ideas que provengan desde el laboratorio para elaborar estrategias de tratamiento. Si bien no tiene una aplicación directa e inmediata, se trata de un hallazgo muy significativo. Es imposible generar una medicación que tenga impacto en modificación a nivel biomolecular, que es lo que Gabriel propone para el futuro, sin antes determinar cuáles son los cambios biomoleculares que se suceden".
Cerrar sesión