Los glucocorticoides sintéticos, como la dexametasona, son medicamentos de uso común para reducir la inflamación y suprimir el sistema inmunológico, que se utilizan para tratar una amplia variedad de afecciones, como asma, artritis, problemas en la piel, alergias e inflamación hepática, entre otras. El problema es que estas drogas pueden generar efectos no deseados, como aumento de los niveles de azúcar en la sangre y de peso, cambios de humor, mayor riesgo de infecciones (debido a la supresión del sistema inmunológico), úlceras intestinales y hasta retraso en el crecimiento, cuando se toman dosis elevadas durante períodos prolongados.
En busca de una alternativa que permita aprovechar los beneficios de estos medicamentos pero evitar sus efectos no deseados, un grupo interdisciplinario de investigadores e investigadoras del CONICET y la Universidad Nacional de La Plata (UNLP), en conjunto con colegas de la Universidad de Mainz, en Alemania, trabajaron durante alrededor de un año en el desarrollo de nanopartículas sólidos lipídicas, dentro de las cuales encapsularon dexametasona, y obtuvieron resultados promisorios en el laboratorio.
“Las nanoformulaciones tienen la ventaja de reducir los efectos adversos y las dosis. En este caso en particular, esto era muy importante de lograr porque la patología que estaban tratando de atender en el Hospital de Niños de la Universidad de Mainz era la inflamación crónica del hígado en niños”, explica Ignacio Rivero Berti, que es investigador del CONICET en el Laboratorio de Nanobiomateriales del Centro de Investigación y Desarrollo en Fermentaciones Industriales (CINDEFI). Esto cobra mayor relevancia si se tiene en cuenta que algunos de los efectos adversos del uso prolongado de dexametasona a edades tempranas pueden generar secuelas permanentes, como la limitación o el retraso del crecimiento.
Para llegar a este desarrollo, los y las investigadoras utilizaron una plataforma previamente desarrollada por el grupo de Nanobiomateriales del CINDEFI, basada en ceras biocompatibles. Así, utilizaron procesos físico-químicos mediante los cuales, a través de calor y ultrasonido, lograron unir los lípidos sólidos con la dexametasona en gotitas de tamaño nanométrico, que dieron como resultado una formulación líquida opaca de color blanco. “Cuando uno lo ve es como una leche”, grafica Rivero Berti, que es doctor en Química, y afirma que actualmente se utilizan formulaciones con nanopartículas sólidas lipídicas en algunas instancias clínicas en dermatología, pero no en aplicaciones sistémicas como las que se investigan en este caso.
“Utilizamos nanopartículas basadas en grasas o ceras por varias razones: por la naturaleza misma de la dexametasona, que es poco soluble en agua y, por lo tanto, muy soluble en compuestos lipídicos. También, porque sabemos que esas ceras son inocuas y metabolizables por el cuerpo”, agrega Rivero Berti, y aclara que estos materiales no tienen una toxicidad intrínseca propia, como sí ocurre con otros materiales que se utilizan para el desarrollo de nanopartículas, que son poco biodegradables o ajenos a la biología humana.
Una vez obtenidas las nanopartículas, las formulaciones líquidas eran enviadas a los laboratorios de la Universidad de Mainz, adonde se realizaban las pruebas biológicas de laboratorio, en cierto tipo de células hepáticas de ratones. “En el hígado, hay células propias de la actividad hepática, como la producción de bilis, y otras que son inmunes, que son las que nos interesa afectar porque son las que intervienen ante la inflamación”, explica Rivero Berti, y agrega que las nanopartículas suelen acumularse espontáneamente en el hígado y que interactúan particularmente con esas células responsables mediar ante la inflamación. Esto es lo que hace que esta tecnología sea una opción a investigar para tratar la inflamación crónica del órgano, reduciendo los efectos secundarios no deseados de los glucocorticoides.
“A nivel de formulación, hubo cuestiones desafiantes en cuanto a la optimización de los perfiles de liberación y encapsulación del fármaco. Posteriormente, también lo fueron los testigos biológicos, es decir, la parte de mandar las muestras y ver cómo reaccionaban”, afirma Germán Islan, que es doctor en Ciencias Biológicas e investigador del CONICET en el CINDEFI.
En las pruebas de laboratorio, las nanopartículas sólidas lipídicas que obtuvieron demostraron ser capaces de encapsular eficientemente la dexametasona, sin producir hemotoxicidad ni interactuar con las proteínas del plasma. Además, se comprobó que la actividad antiinflamatoria se extiende hasta 24 horas, mientras que la actividad de la dexametasona libre (es decir, no encapsulada) que se usa en la actualidad dura aproximadamente seis horas. Otra ventaja de esta formulación es que su conservación es sencilla y permite mantener sus propiedades luego de un año de almacenamiento.
“Nuestro objetivo era que, una vez que se inyectara, esta droga no quedara sistémica; o sea, que no quedase en circulación sanguínea, sino que actúe principalmente en el hígado, que es donde está la inflamación crónica”, agrega Islan, y subraya que, si bien los resultados a los que arribaron fueron alentadores, ya que obtuvieron algunas aproximaciones “que pueden predecir un buen comportamiento”, por el momento se trata de experimentos de laboratorio.
Antes de poder ser aplicados en personas, es necesario continuar investigando y obteniendo resultados exitosos que llamen la atención de algún laboratorio que se interese en desarrollarlos, probarlos en ensayos clínicos (con pacientes) y luego producirlos a escala comercial. “Por el momento, los pasos a seguir en los próximos meses y años consisten en realizar una caracterización de este sistema para conocer cómo y por qué funciona,y de qué manera se puede mejorar”, adelanta Rivero Berti.
Por otro lado, el especialista destaca el aporte “imprescindible” de colegas de otras disciplinas, con diferentes experiencias y conocimientos, que contribuyeron a este proyecto, como grupos de investigación del Instituto de Genética Veterinaria (IGEVET, UNLP-Conicet La Plata), el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA, CONICET-UNLP) y el Laboratorio Max Planck de Rosario (MPLbioR, UNR-MPIbpC).
Para llevar a cabo este trabajo, cuyos resultados fueron recientemente publicados en la revista académica Pharmaceutics, los y las investigadoras intervinientes contaron con el apoyo financiero de distintas instituciones como el CONICET, la UNLP, de la Agencia de I+D+i del Ministerio de ciencia y tecnología e innivación, en Argentina, y de la Universidad de Mainz, en Alemania, lo que les permitió, por ejemplo, enviar las muestras a ese país. Además, la colaboración continúa y actualmente parte del grupo de investigación está realizando una estadía en el Hospital Pediátrico de Mainz.
“Los envíos no eran baratos, había que mandar las muestras refrigeradas y eso tenía un costo de alrededor de 500 euros cada uno”, recuerda Rivero Berti. Y concluye: “Luego de la publicación, algunos laboratorios se acercaron a consultarnos por este desarrollo, pero nuestro trabajo todavía no está cerrado, todos los experimentos que siguen, como la respuesta inmune en ensayos en animales, nos sirven para mejorar nuestra formulación y volver a probarlo las veces que sea necesario”.
Con información de la Agencia TSS
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