Paradójicamente, tras un año en el que estuvimos impedidos de abrazarnos y acariciarnos, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina se otorgó esta mañana a David Julius, científico de la Universidad de California en San Francisco, y Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps de La Jolla, también en California, por haber develado el mecanismo molecular que nos permite percibir el mundo físico a través del tacto, la presión y la temperatura. Estos “transductores” químicos también nos habilitan para sentir nuestro propio cuerpo, ya que mutaciones en los genes que descubrió Patapoutian alteran lo que los científicos llaman “propiocepción”; por ejemplo, cómo las células de los pulmones “censan” la extensión y la contracción de las vías aéreas, el flujo de la sangre o cómo sabemos en qué posición se encuentran nuestras piernas y brazos.
“La forma en que percibimos el mundo físico fue un misterio que fascinó a la humanidad durante milenios –afirma el comunicado de la Academia Sueca de Ciencias, que entrega el galardón desde 1901–. Durante la primera mitad del siglo XX, quedó claro que la temperatura y la presión activan diferentes tipos de nervios en la piel. Sin embargo, la identidad de las moléculas responsables de detectar y convertir el calor, el frío y la presión en impulsos nerviosos siguió siendo un enigma hasta los descubrimientos galardonados con el Premio Nobel de este año”.
Ya en el siglo XVII, el matemático, físico y filósofo francés René Descartes postuló una respuesta a la misma pregunta que contestaron Julius y Patapoutian. Imaginó que había hilos que enviaban señales mecánicas desde diferentes partes de la piel hasta el cerebro. Pero fue en los años noventa del siglo pasado, cuando Julius estaba intrigado por cuál era el blanco celular de la capsaicina, el ingrediente picante de los ajíes, cuando empezó a obtenerse información valiosa sobre los mecanismos del dolor. En una “biblioteca de ADN” de neuronas sensoriales, buscó un gen que pudiera conferirles sensibilidad a la capsaicina a las células que normalmente no respondían e identificó una puerta de ingreso a través de la membrana celular (algo que los científicos denominan “canal iónico”) que se activa por temperaturas percibidas como dolorosas, al que llamó TRPV1. Más tarde, ambos, Julius y Patapoutian, descubrieron paralelamente el receptor sensible al frío TRPM8.
Tras estos descubrimientos pioneros, Patapoutian y colaboradores identificaron en 2010 canales iónicos activados por presión. Los llamaron PIEZO1 y PIEZO2, y demostraron que el segundo es el principal transductor mecánico de los nervios somáticos (los que llevan información desde el sistema músculoesquelético hacia el cerebro y de regreso), y es necesario para nuestro sentido del tacto y la “propiocepción”, la capacidad del cuerpo de detectar el movimiento y posición de músculos y articulaciones.
“El hallazgo de los sensores de temperatura y presión es algo espectacular –exclama Jorge Gurlekian, director ad honorem del Laboratorio de Investigaciones Sensoriales del Conicet–. Se pensaba que existían cinco sentidos; gracias a estas investigaciones hoy sabemos que por lo menos están estos dos adicionales, que nos comunican con el medio externo e interno. Tienen todas las propiedades que se estudiaron en la visión y en la audición, como el umbral de detección. Lo que hicieron fue confirmar cómo el estímulo físico llega al cerebro; es lo que hace nuestro sistema periférico sensorial. En los laboratorios ya lo sabíamos, pero esto lo está corroborando. Tenemos siete sentidos. Es de una importancia tremenda: nos permite entender nuestra comunicación con el exterior y con nuestro cuerpo a partir de información que le llega al cerebro. Cuando esos umbrales se van de rango surge una importante cantidad de enfermedades”. Gurlekian, especializado en el habla y la audición, menciona que estos receptores de presión también tienen un papel en nuestra capacidad de oír: las ondas de presión del sonido hacen que las células ciliadas rocen contra una membrana que tiene las terminaciones nerviosas y las transmite a nuestro cerebro.
“Julius es todo un personaje –comenta Cristian Acosta, investigador del Conicet en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza, que lo conoció personalmente–. El principal descubrimiento de su laboratorio es la identificación de un receptor que se llamó ‘vaniloide’. Responde a las sustancias picantes y produce sensación de quemadura. Fue el primero expresado por neuronas primarias especializadas en los estímulos que causan daño y permitió explicar porqué algo que produce una sensación picante eventualmente también duele, da escozor, produce aumento de la temperatura, todo mediado por una misma molécula. Fue algo revolucionario, porque hasta ese momento nadie sabía cómo actuaban estas moléculas y dio pie al descubrimiento de toda una familia de receptores que ahora se llaman ‘de potencial transitorio’ compuesta por un montón de integrantes. Y más importante todavía: desentrañó cuándo se activan estas moléculas en una situación de dolor. Ese hallazgo le dio un giro completo a nuestra comprensión sobre la fisiología básica de la recepción y transmisión periférica del dolor. Desde ese punto de vista, el premio es muy merecido, aunque ellos dos no son los únicos que hicieron contribuciones significativas en este tema”.
Enigmas del tacto
El tacto fue durante mucho tiempo un sentido difícil de desentrañar en comparación con otros, como la vista. Por eso, “El descubrimiento de PIEZO2 y una proteína relacionada, PIEZO1, fue un punto culminante en una búsqueda de décadas (…) –explica Amber Dance en una extensa nota del año pasado en la revista Nature–. Los PIEZOS son canales iónicos, puertas en la membrana celular que permiten el paso de los iones [átomos con carga eléctrica positiva o negativa] sensibles a la presión”.
Patapoutian y su colega, el científico francés Bertrand Coste, los descubrieron estudiando células de ratón capaces de transformar un pequeño pinchazo de una pipeta en una corriente eléctrica medible. Coste fue eliminando genes que eran probables candidatos de canales de iones, uno diferente en cada lote de células, hasta que dio con uno que perdía su sensibilidad al tacto. Le tomó más de un año, pero a fines de 2009 pudo probar su hipótesis.
El neurocientífico (y exbecario de Patapoutian) Bailong Xiao, de la Universidad Tsinghua, en Pekín, más tarde pudo dilucidar la estructura de esos canales iónicos utilizando las últimas técnicas de microscopía. Gracias a estos y otros estudios se están descubrieron que estas proteínas “piezo” tienen varias funciones en el organismo.
Sus mutaciones pueden hacer que los nervios de músculos y tendones carezcan de propiocepción y estén descoordinados, o provocar “alodinia”, un tipo específico de sensación de dolor en el que incluso una caricia suave se siente como pinchazos de agujas.
"Tanto los receptores TRPV 1, TRPM8 descubiertos por David Julius para la percepción de la temperatura y el dolor, como los PIEZO 1 y 2 descubiertos por Ardem Patapoutian, involucrados en la sensibilización mecánica debida a inflamación y daño neural, surgen como actores fundamentales en los mecanismos de percepción del mundo que nos rodea y sugieren que estos canales-receptores podrían ser un buen blanco terapéutico para aliviar el dolor cuando la condiciones de temperatura y presión se vuelven extremas –explica Marcelo Villar, investigador del Conicet en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional de la Universidad Austral–. Es en estas situaciones que se genera la alodinia, un síntoma típico del dolor neuropático o crónico que puede ser térmica o mecánica. En esta patología un estímulo que normalmente se percibe como tacto o simplemente cálido, pasa a sentirse como dolor, de modo tal que el simple roce con una pluma se percibe como un roce extremadamente doloroso. Es típico, por ejemplo en pacientes que padecen una infección por Herpes”.
Y agrega Villar: “Estos avances son sumamente importantes, sin embargo, será necesario identificar en detalle todos los sitios de expresión de estos importantes receptores y diseñar drogas que actúen específicamente en aquellas neuronas que medien la sensación alodínica, sin comprometer otras áreas de injerencia que pudieran ser causa de efectos adversos indeseables."
Acosta destaca que ya hay aplicaciones clínicas que se basan en este conocimiento para el tratamiento del dolor. “Son unos parches que liberan de manera controlada y lenta capsaicina, la sustancia que estimula estos receptores TRPV1 –explica–. Al exponerlos a ella, los terminales nerviosos libres comienzan a hacer una retracción y el resultado es que en esa zona se genera analgesia. Es un tratamiento muy efectivo, pero al principio es incómodo, porque uno tiene un parche que le produce sensación de irritación. Molesta durante un par de días, pero después actúa durante tres a seis meses en los que el dolor no está presente”.
“Julius y Patapoutian descubrieron los sensores del tacto, la temperatura y el dolor –destaca el neurocientífico argentino Agustín Ibañez, director del Latin American Brain Health Institute–. Trabajaban con estímulos que generaban reacciones químicas, como los ajíes, y verificaban la respuesta. Y si bien fue un trabajo muy básico, se puede decir que es tremendamente relevante para el desarrollo de las áreas que luego trabajaron en las señales del cuerpo que son parte de las vías de la intercepción [el sentido que nos permite ser conscientes de lo que sucede dentro del propio cuerpo], y en particular para la regulación del dolor crónico. Ellos develaron los mecanismos más fundamentales, más básicos”.
David Julius nació en Nueva York en 1955 y estudió en la misma universidad en la que trabaja hoy. Arlem Patapoutian es biólogo molecular y nació en Beirut, el Líbano, en 1967. Ambos compartieron el año pasado el Premio Fronteras del Conocimiento de Biología y Biomedicina de la Fundación BBVA y el Kavli de Neurociencias. Julius, además, ganó el Príncipe de Asturias en 2010.
El Nobel de esta año está dotado de 10 millones de coronas suecas, unos 985.000 euros, y se otorgó en forma compartida entre ambos. Por segunda vez consecutiva, la ceremonia de entrega se realizará por videoconferencia.
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