“La Argentina está en una posición ideal para generar conocimiento genómico"

A 200 años del nacimiento de Gregor Mendel, el monje agustino que descubrió las leyes básicas de la herencia cultivando arvejas en el jardín de su convento de Brno, y a dos décadas de que se publicara la primera secuenciación del genoma humano, hoy se sabe que en el plano de ADN que gobierna nuestros organismos pueden estar las claves para dar respuesta a enfermedades complejas, como la diabetes, el cáncer, o las patologías inmunológicas y cardiovasculares, hacer cálculos de riesgo, anticipar el efecto de diferentes fármacos y trazar políticas de salud.

Pero dado que cada individuo tiene un mapa levemente diferente y que ciertas variaciones pueden presentarse con una mayor frecuencia estadística en poblaciones particulares, para permitir análisis y comparaciones reveladoras, en los últimos años se crearon gigantescos biobancos que guardan las secuencias genómicas de grandes cantidades de personas. El mayor de ellos es el Archivo Europeo de Genomas y Fenomas (EGA, según sus siglas en inglés), que ya alberga más de un millón de genomas y dio lugar a más de 3500 estudios en cáncer, enfermedades infecciosas, cardiovasculares y neurológicas, entre otras.

Su director, el especialista en genética de poblaciones Arcadi Navarro, doctor en Biología por la Universidad Autónoma de Barcelona y profesor de investigación de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats y el Laboratorio de Genómica Evolutiva de la Universidad Pompeu Fabra, estuvo esta semana en Buenos Aires para reunirse con los funcionarios e investigadores que encabezan el proyecto local PoblAR, que se propone obtener una muestra genómica federal y representativa de nuestra población para optimizar la detección de variantes genéticas implicadas en enfermedades, y traducir ese conocimiento en políticas sanitarias inclusivas de prevención, diagnóstico y desarrollo de fármacos de precisión.

“El Banco Europeo de Genomas y Fenomas, brinda Información genómica y también sobre las circunstancias médicas o físicas de las personas (esos son, precisamente los ‘fenomas’) se funda hace ya más de diez años como un proyecto de colaboración entre instituciones de distintos países –explica Navarro–. Lo que hace es custodiar datos que vienen de estudios de medicina genómica y de estudios poblacionales del tipo de PoblAR y distribuirlos a todo el mundo. Y esto se hace con una serie de condiciones legales tales, que si bien el dato se puede custodiar en Barcelona, en Londres, en Alemania o donde sea, se puede acceder a ellos desde un solo punto o web, donde se decide la distribución o no a los solicitantes desde la jurisdicción que los originó y con participación de los investigadores originales. Es una organización muy distinta de la otra gran base, que es la de los Estados Unidos, en la que hay un control totalmente centralizado y en la que los investigadores que generaron los datos dejan de ser los propietarios”.

–¿Por qué optaron por este modelo?

–Hay que hacerlo así porque los datos genómicos, por su propia naturaleza, no son ‘anonimizables’. Uno puede ‘anonimizar’ una historia clínica. De una radiografía de mis pulmones no se puede saber que soy yo a no ser que tenga un tatuaje, pero eso se borra con Photoshop. En cambio, con mi genoma puesto en un conjunto de datos, en un estudio de cáncer de colon o de esquizofrenia, cualquiera puede llegar a identificarme. Por lo tanto, es necesario adoptar estos recaudos para que esto sea a la vez útil para la ciencia, pero también se respete la privacidad de las personas y la propiedad intelectual, la soberanía sobre el conocimiento de las jurisdicciones que los generan. Si uno anonimiza un conjunto de 100.000 historias clínicas y consigue borrar el nombre de los ciudadanos, y eso se filtra y acaba alguien poniéndolo en Instagram o en Facebook, pues eso no es del todo grave, porque al final no es posible reconstruir de quién es cada una. En cambio, con los datos genómicos es extraordinariamente fácil, si usted participó en un estudio, reconstruir que esa persona es usted y si tiene una determinada dolencia.

–¿No se firma un consentimiento informado para ceder esa información?

–Pero no contempla que se hagan públicos los datos, que se comparten, como es lógico, solo por propósitos de investigación. Nosotros desarrollamos esta tecnología que nos permite guardar con total seguridad, como si fuéramos un banco suizo, pero distribuir también con seguridad absolutamente a todo el mundo.

–Cada genoma contiene aproximadamente tres mil millones de pares de bases. ¿Cómo se almacena semejante cantidad de datos?

–El volumen es enorme, son 16 petabytes [1 PB equivale a 1015 bytes=1.000.000.000.000.000 de bytes; se calcula que Google procesa 20 PB por día] y se distribuyen diariamente a todo el planeta. Esto es un servicio que funciona y lo hace muy bien. La mayor parte de los estudios vienen del mundo de la investigación. Pero empezamos a detectar dos tendencias. La primera, que cada vez hay más datos y va a ser insostenible tener solamente en Cambridge y Barcelona la potencia computacional para guardarlos, de manera que hay que tender a un almacenamiento distribuido. Y la segunda es que, como muchos de estos datos ya no vendrán de proyectos de investigación, sino del sistema de salud, y ahí las restricciones todavía son mayores, habrá que mantener una copia en cada jurisdicción: los datos alemanes, por ejemplo, deberán quedar en Alemania. Así, fuimos hacia un sistema totalmente ‘federado’; de manera que se comparte el ‘metadato’, pero se distribuye ya no solamente desde Barcelona o Cambridge, sino desde Berlín, Estocolmo, desde donde sea.

–¿A qué se refiere con ‘metadato’?

–Es la descripción del conjunto de datos. Uno tiene, por ejemplo, 100.000 genomas. Ese tamaño de muestra, el número 100.000 genomas, ese ya es un metadato. Luego hay más: la tecnología con la que se secuenció, la edad y sexo de los participantes. Su etnia. Todo este tipo de descriptores que no son sensibles, que se pueden compartir y nos permiten buscar estudios convenientes para el problema que queremos abordar. Por ejemplo, si yo soy un investigador argentino y quiero hacer un estudio sobre cáncer de mama agrupando información que se generó en Japón, en Canadá, en Alemania, en Reino Unido o en Italia, y quiero agregarlo todo, entonces, los descriptores que ingreso en esta especie de Google que tenemos es ese tipo de información, son los metadatos que me permiten detectar estos estudios.

–¿El EGA es abierto también para científicos de fuera de Europa?

–Un investigador argentino, por ejemplo, puede hacerlo ya desde aquí. Servimos datos a la Argentina y también custodiamos datos generados aquí. Nosotros hacemos la solicitud y la transmitimos a los ‘comités de acceso a los datos’ (DACs, data access committees) que  armaron las instituciones que generaron esos datos y éstas, una vez que verifican que el investigador se aviene a las mismas condiciones legales que ellos tuvieron que aceptar (es decir, que tienen una institución de referencia, que sean científicos reales, que estén monitoreados por un comité de ética, que haya una institución dentro de una jurisdicción legal que firme una serie de compromisos), cuando todo eso se cumple, entonces se les da acceso. Gracias a este tipo de mecanismo, el investigador argentino de nuestro ejemplo se ahorra el tener que escribir a Finlandia, a Japón, a Canadá o a Italia en lenguas distintas, armar reuniones con abogados… Se facilita mucho el acceso a esa información y se pueden realizar análisis que permiten publicar centenares de descubrimientos cada año que de otro modo no serían posibles, porque sería una tarea enorme, descomunal.

–¿Solo guardan genomas de población europea?

–Esto empezó siendo un proyecto puramente europeo, pero ahora no solamente ya conserva datos de todo el mundo, sino que distintos países de fuera del continente, como Canadá, Australia o Argentina, empiezan a mostrar interés en participar de pleno derecho de esta federación como países que no solamente generan estos datos, sino que ellos mismos los custodian y los distribuyen.

–¿En este momento, cuántos países están participando del EGA?

–Hay que aclarar que nosotros no guardamos el material genético, sino la información. Tenemos datos de una cincuentena de países, pero los que ya decidieron firmar para empezar a distribuir, ellos también, ahora mismo hay tres. Noruega, Suecia y Alemania son los primeros que, además de utilizarnos como servicio, también decidieron aportar a ese servicio mundial. España no firmó todavía, pero está en proceso. Y también Grecia, Italia, Francia, el Reino Unido. Las autoridades del Ministerio [de Ciencia, Tecnología e Innovación] tienen claro que las muestras de la Argentina tienen que quedarse en el país, porque es el recurso que permite no solamente la investigación y la formación, sino la atracción de talento.

–¿Si se decide participar, cuál sería el status de la Argentina?

–Si todo va bien, sería equivalente al de Alemania o Suecia. Se firmaría un acuerdo que contemplará los derechos y obligaciones, que esperamos se canalizará a través de PoblAR.

–¿Qué puede aportar el biobanco local a uno que reúne información de 50 países?

–El hecho de que las mutaciones propias de la Argentina no sean compartidas con ninguna otra población del mundo. Además, aquí se produce una circunstancia que no es común: hay una gran mezcla de poblaciones de orígenes geográficos muy diferentes. Este país fue un caldo de cultivo de linajes que llevaban aquí miles de años, con otros que vinieron de España, de Croacia, de muchos lugares. Esa mezcla es interesantísima. Insisto, no solo para la Argentina, sino para toda la humanidad, porque es única; aquí habrá mutaciones que solo podremos entender si las conocemos.

Esta es la primera pieza. Pero además, hay un segundo factor y es que hasta ahora los estudios de genómica están absolutamente dominados por poblaciones de origen noreuropeo, que están sobrerrepresentadas. Y esto hace que la información de medicina de precisión que se puede obtener no sea directamente trasladable a la Argentina o a Japón o a Australia. Eso es algo que también hay que resolver. El año pasado, sin ir más lejos, dos tercios de los fármacos aprobados en los Estados Unidos fue a partir de información genómica. Pues bien, esto no es totalmente extrapolable a la Argentina, porque  su genética es distinta. Si no tenemos una población de base, no podemos saber lo que es extrapolable y lo que no lo es al sistema de salud local.

–¿Qué aportan los bancos genómicos al estudio y tratamiento de enfermedades raras?

–Esta información no solamente permite realizar estudios, sino también ofrecerle mejor atención a los pacientes. Nuestro sistema de acceso controlado a los datos permite, por ejemplo, que un médico de Nueva Zelanda, cuando ve a un paciente que tiene una enfermedad rara, observa una mutación concreta, entra en esta base de datos y detecta si en algún otro lugar del mundo, entre los más de siete mil millones de personas que somos, existe otro paciente con esta misma patología y esta misma mutación. Y si ese paciente existe, puede contactar al profesional de ese lugar del mundo, acelerar el diagnóstico y afinar el tratamiento. Si podemos compartir las experiencias de atención sanitaria en el nivel global, ahorramos tiempo en diagnosticar y en dar, si existe, el tratamiento que corresponda. Por tanto, no se trata solamente de más y mejor ciencia, que esto es muy importante, sino también de más y mejor salud.

–¿Qué opinión le merecen las capacidades de investigación genómica que conoció aquí?

–Confieso que no lo sabía, pero después de esta visita soy consciente de que la Argentina está en la posición ideal para incorporarse a este grupo de unos cuantos países que generan conocimiento genómico, que lo conservan, pero que luego son capaces de ponerlo a disposición del mundo. Y esto es extremadamente relevante porque no hay ningún otro en América latina que esté tan avanzado...

El Proyecto PoblAR 

El 80% de los estudios sobre características genéticas asociadas con las distintas enfermedades se basan en genomas de europeos o sus descendientes, y menos del 1% de habitantes de esta región del mundo. Para reparar este faltante, en 2014 se planteó la idea de armar un mapa genómico de la Argentina y definir genomas de referencia con el objetivo de avanzar hacia una salud pública de precisión equitativa para toda la población. De esa iniciativa surgió el “Programa Nacional de Referencia y Biobanco Genómico de la Población Argentina”, PoblAr,  para la creación de un biobanco de datos abiertos que permita realizar investigaciones genómicas biomédicas y poblacionales. Tras unos años de demora, están comprando equipamiento y volvió a ponerse en marcha.

“Lo primero que se hizo fue un convenio con la Fundación Sadosky para el desarrollo de la plataforma informática que se usará para la toma de datos y su almacenamiento con estándares de seguridad –explica Rolando González-José, director del Centro Nacional Patagónico (Cenpat, del Conicet) y coordinador de PoblAR–. Es decir, que en cada nodo federal donde se estén tomando datos, esos datos suben automáticamente a una nube, están seguros, y ahí los podemos monitorear en tiempo real. Ese convenio está en ejecución y está prevista para el año que viene. Además, estamos incorporando equipamiento en seis laboratorios distribuidos en todo el país para que estén en las mismas condiciones y que los datos que se tomen en las distintas regiones sean homologables. Porque el gran problema con estos biobancos es que la información es diferente en un proyecto y en otro”.

A diferencia de lo que ocurre en otros países, aquí el organismo no se deja al arbitrio de grupos de investigación sueltos, sino que hay una estrategia de la Secretaría de Planeamiento de Políticas del Ministerio de Ciencia, a cargo de Diego Hurtado de Mendoza, sobre estos datos que son estratégicos.

Para reunir la información, se hará una convocatoria pública a través de redes y medios de comunicación a las personas que entren dentro de los criterios de inclusión: población sana, que no esté tratándose de ninguna dolencia en un hospital, y (en un primer momento) de entre 20 y 65 años.

“Los seis grupos de investigación (de Jujuy, Posadas, Puerto Madryn, Córdoba, La Plata y CABA) que se van a encargar del muestreo tienen décadas de trayectoria en operativos similares –destaca González-José–. La muestra se obtiene con una pequeña extracción de sangre. Pero tan importante como la toma de ADN de la sangre es la encuesta de hábitos alimentarios, estilo de vida, antecedentes de enfermedad, demográfica, para inferir cuál es el origen poblacional del voluntario o voluntaria, y un análisis fenotípico (de los rasgos observables, como la estatura o el color de pelo), más que nada relacionado con sobrepeso y obesidad. 

Todavía no está decidido dónde se ubicará el biobanco centralizado y se evalúan distintas alternativas, pero hay conversaciones avanzadas con el Hospital El Cruce. “Los nodos se quedarán con una alícuota de la muestra y el resto se enviará al biobanco central”, explica el científico. 

¿En qué sentido permiten los estudios genómicos avances en la medicina de precisión? “En biología evolutiva hay un concepto que se llama la diversidad oculta; es la que nosotros pensamos que existe pero que todavía no pudimos cartografiar –aclara González-José–. Los países mestizos de América latina son la gran sospecha, todas las miradas se ponen aquí, porque todavía no hay una muestra de referencia. Hay estimaciones que incluso antes de la llegada de los europeos la población latinoamericana era  altamente diversa. Si a eso le sumamos las diferentes oleadas migratorias que, en el caso de la Argentina, no solamente son la española y la italiana, sino también del centro de Europa, comprendemos porqué conocerla podría orientar las investigaciones de distintos grupos que en este momento carecen de ese patrón de comparación. Solo se compara con los biobancos del hemisferio Norte. Por lo tanto, las posibilidades de encontrar genes asociados con determinadas dolencias disminuye. Es una cuestión estadística. Con una referencia nacional, podremos hallar esa diversidad oculta y una parte estará asociada con dolencias que nos aquejan como población”.

Y concluye: “Es importante destacar el carácter federal de esta iniciativa. No vamos a muestrear solamente en Buenos Aires, La Plata y Córdoba. Vamos a cartografiar de la forma más representativa posible la diversidad nacional. Muchas veces se hace énfasis en la federalización de la ciencia y no se tiene en claro qué es ese concepto. Pareciera que se limita a enviar recursos y equipamientos [a provincias alejadas de la Capital], cuando en realidad también puede plantearse en el tipo de preguntas que nos hacemos. Aquí, los beneficiarios, si encontramos una variante exclusiva, por ejemplo, de poblaciones del altiplano, serán los integrantes de esa misma población”.