César Boggiano: “En los próximos dos o tres años habrá muchas novedades en vacunas contra el VIH”

Tras décadas de esfuerzos, la cancelación del ensayo “Mosaico” agregó otra decepción a un largo camino de esperanzas frustradas en el desarrollo de una vacuna contra el VIH-Sida. Aunque no se registraron problemas de seguridad, el estudio se interrumpió porque no hubo diferencias significativas en la adquisición del virus entre los dos grupos en los que se dividió a 3900 hombres que tienen sexo con hombres, y personas transgénero de ocho países de Europa y América, incluido Estados Unidos.

Si bien hoy el botiquín para controlar la enfermedad cuenta con terapias exitosas, los especialistas coinciden en que será necesaria una vacuna para acabar con esta epidemia que sigue causando la muerte de más de 700.000 personas por año en el mundo, con la que conviven casi 38 millones y que cada día se transmite a alrededor de 5000 individuos, muchos de los cuales son chicos menores de 15. Pero de las docenas de fórmulas que se desarrollaron, ninguna de las que llegaron a fases avanzadas de investigación probó su eficacia. ¿Será imposible lograrla?

César Boggiano, jefe de la Rama de Investigación Preclínica del Programa de Vacunas contra el Sida del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos (Niaid, según sus siglas en inglés, dirigido hasta diciembre del año pasado por el celebérrimo Anthony Fauci, ex asesor presidencial de ese país), está convencido de lo contrario: “En los próximos dos o tres años habrá muchas novedades en vacunas contra el VIH”, promete.

Nacido en la Argentina y graduado como biólogo en la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA, Boggiano tiene bajo su mando un equipo de seis biólogos y un médico que supervisa el portfolio global de proyectos de investigación para el diseño, desarrollo preclínico y evaluación de potenciales vacunas y adyuvantes para prevenir la infección por VIH.

Después de realizar su tesis de licenciatura trabajando con adolescentes hemofílicos que vivían con VIH, Boggiano se fue a la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, donde hizo una investigación en vacunas (en el Torrey Pines Institute for Molecular Studies) que le permitió defender su tesis de doctorado en la UBA. De allí, pasó a la Universidad de New York, donde realizó un posdoctorado estudiando cómo el virus interactúa con las células dendríticas (las que patrullan la superficie de las mucosas), un aspecto esencial de la infección porque son las primeras que encuentra al ingresar en el organismo. Luego, se incorporó a la organización sin fines de lucro International Aids Vaccine Initiative (Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el Sida) y después de cinco años pasó a los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH), donde ya no tiene su propio laboratorio, sino que utiliza su amplio conocimiento científico para administrar, recomendar y orientar la investigación en vacunas.

“Dirijo un grupo de de siete biólogos y un médico que está a cargo de todo lo que es la investigación preclínica para vacunas de VIH que subsidia nuestro instituto –explica–. Coordinamos y supervisamos las investigaciones, y nos aseguramos de que los fondos se inviertan de forma apropiada para obtener las respuestas a las preguntas que se propusieron”.

–Las vacunas contra el SARS-CoV-2 se desarrollaron tan rápido que nos “acostumbraron” mal. ¿Por qué, a pesar de décadas de esfuerzos, no se le encuentra la vuelta a una vacuna contra el VIH?

 –Primero, quiero destacar que el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 pudo ser tan rápido gracias a la investigación que se hizo en inmunizaciones contra el VIH a lo largo de los últimos 30 años. Sin ninguna duda, muchas de las tecnologías, las redes para hacer estudios clínicos, todas esas piezas que fueron necesarias para hacerlas en tiempo récord, no hubiesen sido posibles sin toda la investigación que se hizo antes con vacunas para VIH. Ahora, con respecto a este último, [hay varias diferencias]. El primer problema es que nadie se cura solo de VIH-sida, pero la gente se recupera de Covid. El sistema inmune tiene la capacidad de controlar el SARS-CoV-2, pero no el VIH. El otro problema que tenemos es la enorme variabilidad del virus. Incluso dentro de la misma persona, tiene mucha más variabilidad que el SARS-CoV-2 en todo el mundo. Así que hay que diseñar una vacuna de amplio espectro, que sea capaz de reconocer todas esas diferentes formas del VIH. Y el otro problema es que necesitamos que produzca lo que llamamos “protección estéril”. Que no solo prevenga la enfermedad, sino que evite el ingreso del virus a las células, porque una vez que lo hace ya establece el reservorio y es casi imposible sacarlo. Las que se utilizan para el SARS-CoV-2 y la mayoría de las vacunas que tenemos, previenen enfermedad, no  proveen protección estéril. Estas son algunas de las razones por las que fue tan difícil desarrollar una vacuna para el VIH. No es porque no hayamos tratado. Son 35 años de investigación e inversiones, se probaron muchas plataformas y estamos evaluando nuevas, que son más complicadas que las tradicionales.

–¿Por qué se interrumpió el estudio “Mosaico”? 

–Los resultados preliminares mostraron que no hubo diferencias significativas entre el grupo que recibió la vacuna y el que recibió el placebo. En general, falló la intervención, pero la vacuna fue segura y no produjo ningún daño en quienes la recibieron. Esa inmunización estaba diseñada para inducir células T [un tipo de linfocitos que juegan un papel central como mediadores de la respuesta inmune] y también anticuerpos. Pero los anticuerpos que inducía no eran del tipo que llamamos “neutralizantes”. Ejercían su efecto pegándose al virus, pero no lo neutralizaban. Y lamentablemente no funcionó. La estrategia en la que más estamos enfatizando en los últimos años es la de inducir anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. En esa idea, los dos conceptos claves son “neutralizante” (es decir, que se van a pegar al virus y no van a permitir que infecte ninguna célula) y “de amplio espectro”. En general, las personas con VIH generan anticuerpos neutralizantes de los que el virus constantemente escapa, pero después de algunos años, solo alrededor de un 20% pueden generar estos anticuerpos de amplio espectro, que tienen lo que podríamos llamar “superpoderes”: son efectivos contra muchos diferentes tipos, que son aquellos a los que vamos a estar expuestos una vez que estemos vacunados.

–La empresa alemana BioNTech, que junto con Pfizer desarrolló una de las vacunas de ARN contra Covid, anticipó que la misma tecnología podría usarse contra el VIH y el cáncer. ¿Coincide en que puede ser una estrategia efectiva?

–Absolutamente. Es más, el doctor Drew Weissman junto con [Katalin] Karikó, que fueron los creadores de la vacuna de ARN [en los Estados Unidos] es uno de nuestros investigadores y desde mi grupo lo estamos subsidiando desde hace más de 12 años. En marzo, lanzamos por primera vez un estudio usando tres diferentes tipos de vacunas de ARN [contra el VIH] en colaboración con Moderna. Es medicina experimental. Estamos haciendo preguntas específicas y evaluando componentes. La plataforma de ARN acelera muchísimo el proceso de desarrollo. Por ejemplo, uno de los problemas que tenemos que resolver con el VIH es el inmunógeno [la sustancia que induce respuesta inmunitaria]. Necesitamos diseñar esa parte del virus, tenemos que estabilizarla y presentarla al sistema inmune en una forma muy específica. Esas proteínas las estuvimos haciendo por décadas, pero producir cada una lleva entre dos y tres años para alcanzar el producto de alta calidad, que puede ser usado en un estudio clínico, que exigen las normas GMP [good manufacturing practices]. Llegar a eso con la plataforma de ARN lleva entre tres y cinco meses.

Por otro lado, ante los ojos de la FDA es el mismo proceso, así que uno puede acelerar de forma dramática el desarrollo y además hacer que se exprese más de una secuencia, como ocurre con la vacuna bivalente que tenemos ahora para SARS-CoV-2. Además,  sabemos que la tecnología es segura, porque se administró a cientos de millones de personas. Así que en los próximos dos o tres años habrá muchas novedades en vacunas contra el VIH mediante ARN. No solo estamos invirtiendo en las compañías, también nuestros investigadores están generando estructuras para poder fabricar en pequeña escala y hacer estudios clínicos de fase uno. Y también es importante que están transfiriendo la tecnología a otros lugares y aún a otros países.

–¿Están contemplando alguna colaboración con científicos argentinos?

–Siempre hay oportunidades de colaborar. Por ahora, estos estudios se están haciendo dentro de los Estados Unidos y también en Sudáfrica. En la Argentina están muy bien posicionados y ya participaron, como en el caso del ensayo "Mosaico", en la evaluación de varias de estas vacunas.

–¿Y fuera de la plataforma de ARN, hay alguna otra que sea prometedora?

–Sí, otra que está empezando a evaluarse en etapas clínicas utiliza como vector viral el citomegalovirus, de la misma forma en que la vacuna de Oxford usó un adenovirus. Los resultados en macacos fueron excelentes. Protegió a más o menos un 55%. Esta vacuna induce respuesta inmune no a través de anticuerpos, sino de linfocitos T, que se cree que eliminan células infectadas. La vacuna aniquila esas células infectadas hasta que el virus queda indetectable. Esperamos que siga desarrollándose y que esa protección tan importante que vimos en monos pueda ser recreada en humanos. Y quizás en el futuro se puedan combinar estas plataformas, las que inducen anticuerpos y las que inducen células T, para lograr un efecto aditivo o sinérgico que maximice la protección.

–Dada la increíble capacidad del VIH de esconderse y permanecer dentro de las células, ¿es factible asegurar que su nivel llegue a cero?

–No. Habrá notado que tratamos de evitar la palabra “cura”. En general, nos referimos a “remisión sostenida”, como se dice en cáncer, porque uno nunca sabe si eliminó la última célula tumoral. Con el VIH también es muy difícil asegurar que se erradica el virus del organismo. Cuando se habla de [raros] casos de remisión (recientemente se presentó el tercero), a estas personas las “dieron vuelta” como un globo para buscar rastros del virus, usaron biopsias de tejidos, búsquedas en sangre… y se encuentran fragmentos del virus, pero no virus viable.

–¿Entonces cuál va a ser el parámetro de éxito de la vacuna? ¿Cómo saben que la vacuna da resultado?

–Esa es una de las preguntas más difíciles de responder y que las compañías tendrán que conversar con la FDA. Por mi formación en los aspectos preclínicos, y no tanto en los médicos o regulatorios, prefiero abstenerme de responderla.

–¿Sigue abierta la posibilidad de contar con una vacuna contra el VIH?

 –Absolutamente. En el NIH tenemos un portfolio de nuevas plataformas, la mayoría de ellas relacionadas con la inducción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. Hay numerosos estudios clínicos que están en una fase temprana o por empezar. El primero fue el AMP, que puso a prueba un anticuerpo experimental neutralizante contra el VIH. Pero en lugar de pedirle al cuerpo que lo produzca, lo que también podemos hacer es fabricarlo en un biorreactor, administrárselo a voluntarios y ver si protegen, algo que llamamos “inmunización pasiva”. El resultado de ese estudio mostró que si se da a individuos en riesgo, se los protege de la infección si las variantes infectantes son susceptibles. Nos dio una prueba de concepto (proof of principle) de que anticuerpos neutralizantes pueden prevenir la infección en el mundo real. Ahora sabemos que sería fantástico poder desarrollarlos a través de vacunas o buscar una forma para que se expresen en personas. Lo que se podría hacer es administrar el ARN que codifica [con las instrucciones] para ese anticuerpo para que el propio organismo lo genere. También se pueden usar vectores de terapia génica. Es decir, que además de la vacuna, podemos producirlos directamente en la persona. Son diferentes tecnologías que se pueden usar para prevenir infección por VIH.

–Supongamos que fueran exitosos, ¿cómo se administrarían? ¿Reemplazarían a los antirretrovirales?

–Los antirretrovirales tienen dos usos: para tratamiento y para prevención [lo que llamamos PrEP o “profilaxis preexposición”, en la que  las personas que no tienen VIH, pero sí prácticas que pueden exponerlos a la transmisión del virus, toman un medicamento antirretroviral y así reducen la posibilidad de adquirirlo]. Como ocurre con los anticonceptivos, uno toma una pastillita todos los días para protegerse. Es decir, que en teoría, en este momento tenemos las herramientas para terminar la epidemia de VIH. ¿Cómo? Si pusiéramos en tratamiento a toda la gente con VIH y lográramos que la carga viral baje tanto como para ser indetectable (y por lo tanto, intransmisible), y a las personas que están en riesgo, pero todavía no adquirieron la infección, les diéramos la PrEP, el virus dejaría de circular. Pero sabemos que implementar eso es muy, muy difícil. Por eso es vital desarrollar una vacuna.  Pensemos que la única enfermedad que eliminamos es la viruela, y se hizo a través de la vacunación. Además, el costo de antirretrovirales es muchísimo mayor que el que tendría una vacuna.

–Doctor, usted viene siendo un protagonista de primera línea del esfuerzo por desarrollar una vacuna contra el VIH desde el inicio mismo de su carrera. ¿Cuál es su balance?

–Se ensayaron docenas de plataformas, pero en los últimos 40 años solo cinco llegaron a ser testeadas en fases avanzadas de investigación. Lamentablemente, todavía no tuvimos éxito (los resultados de la que se ensayó en Tailandia fueron bastante modestos, y cuando tratamos de reproducirlos en Sudáfrica y otros países no se pudo). [Pero] al llegar la pandemia, todos los que trabajamos en [enfermedades] infecciosas nos pusimos a trabajar en Covid. Tuvimos la sensación de que uno había estado preparándose toda la vida para ayudar y contribuir en esa emergencia con la convicción de que lo que estábamos haciendo acá [en Washington], estaba impactando en la vida de tu familia en Argentina y en [personas de] todo el mundo.

Hasta nosotros nos sorprendimos de la velocidad con que se desarrollaron las vacunas contra Covid. Porque de las plataformas que se testearon en la operación Warp Speed, que creímos que solo una o dos iban a andar, funcionaron todas. Tuvimos mucha, mucha suerte con el SARS-CoV 2. No sé qué hubiese pasado si esas vacunas no aparecían tan rápido.