Hallan por qué ciertos tumores son resistentes al tratamiento

Como dice Siddharta Mukherjee en El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer (Taurus, 2010), las células tumorales "son una versión más perfecta de nosotros mismos”: explotan las características que nos hacen exitosos como especie y como organismos, y son maquinarias increíblemente eficaces para sobrevivir y multiplicarse. Gracias a mil artilugios, con frecuencia los tumores resurgen de sus cenizas y se hacen resistentes a las terapias.

Por qué ocurre esto es una de las preguntas del millón en oncología. Implica dilucidar la intrincada maraña de intercambios moleculares que se producen en la intimidad de las células, pero un grupo de investigadores argentinos logró contestarla. En un trabajo que se publicó en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214350120), demostraron que cuando se trata a pacientes con melanoma avanzado con terapia antiangiogénica (es decir, con un medicamento que inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor), la hipoxia (falta de oxígeno) resultante dispara la producción de una proteína llamada galectina-1 (Gal-1) que la compensa promoviendo la angiogénesis. Es más: probaron que los niveles de esta molécula en sangre son un biomarcador de resistencia y de progresión de la patología.

“Esta es la continuación de un trabajo que habíamos publicado en la revista Cell en 2014, donde demostramos en varios tumores que Gal-1 es crucial para promover la resistencia a las terapias antiangiogénicas –dice Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet y jefe del Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme), y uno de los autores principales del trabajo junto con Diego Croci, jefe del Laboratorio de Glicobiología y Biología Vascular del Instituto de Histología y Embriología (IHEM) de la Universidad Nacional de Cuyo–. Pudimos observar en modelos experimentales que la Gal-1 puede mimetizar la acción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés, que promueve la formación de vasos sanguíneos), y esto sugería que teníamos que bloquear ambas moléculas para impedir la angiogénesis en el microambiente tumoral”.

En aquel momento, los científicos mostraron que la administración de un anticuerpo monoclonal anti-Gal-1 reducía el crecimiento de los tumores, pero hasta ahora no habían podido replicar esos resultados en seres humanos. Entre otras cosas, porque carecían de un grupo de pacientes que solo hubieran sido tratados con un anticuerpo contra el factor de crecimiento del endotelio vascular y fueran resistentes al tratamiento, de modo que les permitiera demostrar que en ellos Gal-1 estaba aumentada. Pero un ensayo en gran escala realizado en el Reino Unido les dio la oportunidad que necesitaban.

“El AVAST-M (ensayo clínico publicado en 2018) reclutó pacientes con melanoma de 48 centros británicos tratados con bevacizumab (una droga antiVEGF cuyo nombre comercial es Avastin). Luego de leer los resultados negativos de estos ensayos, decidimos solicitarles a los investigadores responsables una colaboración a los fines de estudiar si esto se debía, al menos en parte, a la presencia de Gal-1 –cuenta Rabinovich–. Les pedimos tejido, pero también plasma para analizarlos (sin saber si este material correspondía a pacientes tratados con bevacizumab o a la rama control)".

"Hicimos muchísimos ensayos diferentes para medir los niveles de Gal-1", indica Juan Stupirski, otro de los autores principales del trabajo. Recién se enteraron de qué tenía cada tubo cuando les mandaron la información a sus colegas británicos. Y ahí empezaron a entusiasmarse, porque pacientes que eran ‘no respondedores’ tenían muchísima más Gal-1 a lo largo del tratamiento y esto se correlacionaba con un peor pronóstico. "Después analizamos si era funcional; es decir, si realmente era capaz de inducir vascularización –agrega Rabinovich–. Y pudimos probarlo usando un anticuerpo anti-Gal-1 completamente humano, que diseñamos y caracterizamos en este trabajo”.

“Para mí, esta investigación es muy importante porque continúa el trabajo realizado por Gabriel y Diego, y permitió demostrar la relevancia clínica de un hallazgo de ciencia básica –comenta Nadia Bannoud, médica e integrante del equipo de Croci en Mendoza–. Que hayamos podido ver que efectivamente está sucediendo en personas lo que Diego y Gabriel observaron en modelos animales es un privilegio. La muestra de pacientes con melanoma avanzado que no tenían opción terapéutica es muy significativa. La conducta en ese momento era control vigilante, tenían un altísimo riesgo de recurrencia de la enfermedad. Proponen la terapia antiangiogénica porque se había corroborado que la angiogénesis era muy importante para el crecimiento del melanoma. ¿Y qué pasó? El ensayo no anduvo: tratados con bevacizumab o no, a los pacientes les iba mal igual. Eso nos abrió la puerta para analizar si lo que estaba mediando esa resistencia era efectivamente Gal-1”. (Cabe aclarar que hoy hay otras opciones terapéuticas, como por ejemplo, la inmunoterapia).

Lo singular del estudio es que los pacientes de ambos grupos tenían similares niveles basales de Gal 1, pero estos se “disparaban” entre los que recibían la terapia  (en comparación con la rama de los no tratados). Los investigadores también ensayaron modelos de angiogénesis tumoral in vitro y pudieron observar que, si bloqueaban Gal-1 con el anticuerpo, eso se revertía.

“Ya en el trabajo de Cell  habíamos demostrado que en situaciones donde hay mucha hipoxia en el tumor y falta oxígeno, empieza a aparecer Gal-1 –destaca Rabinovich–. ¿Y en qué tumores hay muy poco oxígeno? En aquellos sometidos a la terapia antiVEGF, que elimina los vasos sanguíneos. Esa falta de oxígeno gatilla la expresión de Gal-1 como un mecanismo compensatorio”.

Para los científicos, la producción de grandes cantidades de Gal-1 le sirve al tumor para perpetuarse, pero también ofrece un biomarcador de resistencia. “Eventualmente, todos los pacientes tratados con terapia antiangiogénica en alguna etapa de evolución van a producir altos niveles de Gal-1 que harán que ésta deje de funcionar –sugiere Rabinovich–. Eso nos permitirá elegir el momento en el que se necesitará acompañar el tratamiento con el anticuerpo anti-Gal-1. Y hay algo muy interesante: Gal-1 tiene una acción dual (proangiogénica, pero también inmunosupresora). De este modo, un único anticuerpo anti-Gal-1 bloquea la formación de nuevos vasos sanguíneos y a su vez potencia la respuesta inmune, lo que evitaría la toxicidad asociada con terapias combinadas con más de un fármaco”.

Alejandro Cagnoni, otro de los primeros autores, destaca que esta investigación tiene dos aspectos relevantes: “el traslacional y el desarrollo de anticuerpos monoclonales humanos neutralizantes de Gal-1, que caracterizamos y será una herramienta clave para futuros desarrollos del laboratorio, e inclusive para ser utilizados en el tratamiento de pacientes cuando se cumplan los pasos necesarios –dice–. Esa caracterización, tanto bioquímica como biofísica y funcional del anticuerpo también es crucial en este momento, abre un nuevo camino”.

Rabinovich lo siente como un trabajo trascendente en las décadas de investigación dedicadas a Gal 1. “Es relevante porque nos acerca más a los pacientes y porque tiene un plus, que es la participación de Diego Croci, exbecario mío al que valoro enormemente y que desarrolló su propio grupo en Mendoza –dice–. Lo interesante es que este ensayo clínico (AVAST-M), que fue negativo, nos permitió confirmar nuestra hipótesis y abrió posibilidades para el tratamiento de otros tumores resistentes”.

Por su parte, Gabriela Cinat, Directora de la Unidad de Melanoma y Sarcoma del Instituto de Oncología Ángel Roffo, que no participó en este estudio, opina que el circuito descripto en el estudio es lógico e interesante. “Justamente por ensayos negativos como el AVAST-M y otros, el bevacizumab no está indicado en pacientes con melanoma –aclara–. Este fármaco sirve en otros tumores, pero en esas indicaciones ya no hay cohortes con placebo”. La presencia de Gal-1 en plasma y tejidos explicaría, al menos en parte, los resultados negativos de estos estudios clínicos.

En simultáneo, Rabinovich, Cagnoni y Croci, además de Karina Mariño investigadora del Conicet y directora del Laboratorio de Glicómica Funcional y Molecular del Ibyme, firman en una revista de muy alto impacto, Nature Reviews Drug Discovery (https://doi.org/10.1038/s41573-023-00636-2), una revisión crítica del estado de situación de los diferentes desarrollos farmacológicos en etapa preclínica o clínica que buscan neutralizar no solo Gal-1, sino también otras galectinas (proteínas que se unen a azúcares de la membrana celular).

“Me invitaron en 2015 –recuerda Rabinovich–.  Era una oportunidad muy valiosa, pero demandaba mucho tiempo, porque ¡son muchísimas! Pero me siento orgulloso de este equipo con el que lo logramos. Totalmente made in Argentina”.

En una comunicación del Conicet, Mariño destaca que, en el caso de los tumores, los fármacos que se están ensayando están muy orientados a la función de las galectinas en la resistencia a inmunoterapias, y por eso muchos se están testeando en combinación con otros ya existentes. “Esperamos que el anticuerpo anti-Gal 1 que presentamos en el trabajo de PNAS pueda llegar pronto a ensayos clínicos”, afirma.