En la primera década de este siglo, cuando el japonés Shinya Yamanaka descubrió cómo volver atrás el reloj celular y convertir células ya diferenciadas en aquellas capaces de generar cualquiera de los 220 tejidos que nos componen, llamadas “pluripotentes”, los científicos creyeron que habían dado con una fuente inagotable de piezas de repuesto para el organismo. Las llamaron “la mina de oro de la biología”. Pero aunque las investigaciones en “medicina regenerativa” avanzan con ímpetu, la aplicación de esta idea brillante se encontró con los múltiples desafíos que plantea toda transferencia desde el laboratorio a la vida real.
En los ensayos de esta estrategia para la enfermedad de Parkinson, uno de esos obstáculos es la baja cantidad de neuronas dopaminérgicas que se implantan en el cerebro para reemplazar las que se mueren por el proceso degenerativo. Pero científicos de de la Fundación Instituto Leloir (FIL) pueden haber dado con una clave para mejorar su tasa de supervivencia: identificaron en animales de laboratorio una molécula involucrada en la inflamación que se produce al inyectar estas células en el cerebro y mostraron in vitro cómo, al inhibirla, un mayor número de ellas se mantenían funcionales. El trabajo se publicó en la revista PLOS One (https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0263021).
“En este momento hay tres ensayos clínicos en el mundo con células madre pluripotentes que generan neuronas en el laboratorio –cuenta Fernando Pitossi, jefe del Laboratorio de Terapias Regenerativas y Protectoras del Sistema Nervioso Central de la FIL y pionero de la investigación en células madre en el país–: uno en Japón, otro en los Estados Unidos, y otro en el Reino Unido y Suecia. Se inyectan en el cerebro del paciente con Parkinson con la intención de reemplazar la dopamina que les falta por la muerte de neuronas propias. El problema es que el trasplante es poco eficiente: solo sobreviven un 10% o menos de las células que se inyectan. Nuestro grupo se preguntó cómo hacer, que terapia complementaria se podría desarrollar para que estas células sobrevivan más, mejore la eficiencia del trasplante y por ende, el tratamiento”.
Pitossi y su grupo vienen trabajando en inflamación en el cerebro desde hace mucho tiempo. Sabían que, así como cada vez que alguien se pincha con la espina de una rosa esa zona se inflama, lo mismo ocurre en el cerebro cuando se le inyectan células. “Lo que descubrimos con este trabajo es que la inflamación mata las neuronas dopaminérgicas, y determinamos que la responsable es una molécula llamada factor de necrosis tumoral (o TNF, según sus siglas en inglés). Ahora queremos investigar más a fondo el sistema de TNF para encontrar cómo inhibir uno de sus dos receptores para aumentar la eficacia de trasplante de las células”, agrega el investigador.
Generar neuronas en el laboratorio no fue un proceso sencillo. Se requirió un esfuerzo mayúsculo y cientos de miles de dólares, pero ahora se puede decir que las que se están empleando en ensayos clínicos con pacientes no solo parecen neuronas, sino que funcionan con las mismas propiedades que las que tenemos en el cerebro. “Y algo más: se logró producirlas en nivel clínico; o sea, que son neuronas dopaminérgicas con la misma calidad que un fármaco”, destaca Pitossi.
Para inyectarlas, se perfora el cráneo y se las administra con una jeringa guiada con mucha precisión. Si una vez que ingresan en el cerebro no se conectan con el resto, se mueren por la inflamación. De allí que, si se logra inhibir la molécula que promueve ese proceso, sobreviven más neuronas y disminuyen los efectos adversos. “Esto permitiría optimizar el tratamiento inyectando menos neuronas, lo que reduciría los efectos no deseados”, subraya Pitossi.
Estas neuronas se obtienen de células madre pluripotentes (o reprogramadas) producidas con la técnica de Yamanaka a partir de células sanguíneas o de la piel. También, de células madre embrionarias, producto de la fecundación de un óvulo con un espermatozoide. Una posibilidad es derivarlas a partir de células del propio paciente, pero no siempre funciona porque pueden llegar a tener las mismas alteraciones que lo condujeron a desarrollar la enfermedad.
“Hay casos en que es viable y otros en que no –dice Pitossi–. Por eso, ya tenemos un acuerdo con el Incucai para generar lo que se llama un 'haplobanco', o banco de células madre reprogramadas de grado clínico compatibles con la población de nuestro país. Eso hace que se abaraten mucho los costos, porque en vez de tener que hacer un tratamiento para cada persona, es como tener una colección de células a disposición que no produzcan rechazo”.
Aunque después de la explosión inicial, el entusiasmo por este enfoque pareció decaer, ya hay 30 ensayos clínicos con células madre reprogramadas para distintas enfermedades. “Entusiasma –confiesa Pitossi–. En neuronas dopaminérgicas, se publicaron resultados de un ensayo clínico de Fase I en los Estados Unidos. La intervención habría sido segura y con efectos positivos, pero todavía es un poco temprano como para sacar conclusiones. Lo que se puede decir es que no hay malas noticias”.
Gustavo Sevlever, director de investigación y docencia de Fleni, y miembro de la Sociedad Internacional para la Investigación en Células Madre (ISSCR), explica que el grupo del Instituto Leloir desarrolló un modelo animal de análisis traslacional sobre la aplicación de las terapias regenerativas celulares en enfermedades neurodegenerativas. “Uno de los problemas centrales en los intentos de reemplazar células afectadas por procesos neurodegenerativos, en este caso neuronas dopaminérgicas, es la baja viabilidad de las células trasplantadas en el tejido cerebral –comenta–. Una explicación es la respuesta inflamatoria inevitable del huésped a cualquier injerto, incluso en animales inmunosuprimidos, como es el caso de esta serie. El grupo de la Fundación Leloir intentó desagregar los componentes bioquímicos de los procesos inflamatorios para poder modularlos y mejorar la sobrevida de los implantes. Un dato adicional y no menor es que en su trabajo demuestran que la respuesta inflamatoria no sólo afecta la sobrevida, sino también la diferenciación hacia neuronas maduras de los precursores injertados, condición funcional indispensable para obtener resultados clínicos. La posibilidad de intervenir en este proceso modulándolo o incluso inhibiéndolo parece abrir una vía promisoria complementaria tanto para el éxito del modelo como para su traslación a los pacientes con enfermedad de Parkinson”.
Y más adelante enfatiza que el mayor problema que plantea hasta ahora la transferencia de neuronas reprogramadas es el “cableado”. “¿Las células solas podrán integrarse a la infinita red de axones para ‘operar’ en tiempo y forma en algo tan complejo como el movimiento, y en el contexto de una enfermedad degenerativa que continúa –se pregunta–? Este trabajo es importante porque analiza el fenómeno de corto plazo del injerto y abre alguna perspectiva de modificarlo con fármacos. Quizás se logre una atenuación de los síntomas motores que mejore la calidad de vida”.
De acuerdo con un comunicado de la FIL, la enfermedad de Parkinson es una patología de muerte neuronal progresiva que afecta al 1% de la población mayor de 65 años. Se manifiesta como un trastorno neurológico progresivo asociado con síntomas motores (lentitud de movimientos, temblores, rigidez, trastornos de la marcha y desequilibrio) y con una amplia variedad de complicaciones no motoras, como deterioro cognitivo, trastornos mentales y del sueño, entre otras.
Al progresar, produce limitaciones en distintos aspectos de la vida cotidiana y con el tiempo da lugar a altas tasas de discapacidad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. En la Argentina, se estima que existen entre 70.000 a 100.000 pacientes afectados.
Los tratamientos actuales no detienen su avance ni permiten reestablecer el funcionamiento de lo que se pierde. Por eso, la medicina regenerativa despierta gran expectativa: apuesta al reemplazo, la reparación o regeneración de células, tejidos u órganos para restaurar funciones biológicas alteradas. Lo hace sobre la base del uso de células madre que tienen la capacidad de convertirse en especializadas. Estudios recientes de Scott Johnson, especialista estadounidense en economía de la salud, estiman que un 20% de enlentecimiento en la progresión del Parkinson significaría un ahorro para el sistema de salud de Estados Unidos de 60.657 dólares por paciente. La terapia celular contra la enfermedad de Parkinson supone una sola intervención que apunta a corregir las bases biológicas de la patología.
Del artículo publicado en PLOS One también participaron Shirley Wenker, María Isabel Farías, Victoria Gradaschi, Corina García, María Celeste Leal y Carina Ferrari (por la Fundación Instituto Leloir-IIBBA Conicet), en colaboración con Xianmin Zeng, de RxCell (EE.UU.) y Juan Beauquis, del IBYME. Y fue posible gracias al financiamiento otorgado por la Agencia I+D+i, la Fundación René Barón y la International Society of Neurochemistry.
“Hay muchos proyectos como éste y otros que son mucho más importantes, que dependen del apoyo del Estado –concluye Pitossi–. Todos los autores de este trabajo somos miembros del Conicet. Esto, sin apoyo público o un Conicet fuerte, no es posible”.
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