El Nobel de química fue para tres científicos que revolucionaron la química con las reacciones “clic”

“Elegante, ingeniosa y novedosa, pero sobre todo útil”, califican los expertos del Comité Nobel a la revolución química que impulsaron los tres premiados de este año.  “Buena, bonita y barata”, la describe, entusiasmado, el profesor de química orgánica de la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA, Fernando Javier Durán, que acaba de dirigir una tesis de doctorado que la aplica.

Ambas apreciaciones permiten entender la trascendencia del Premio Nobel de Química, destinado a algo que se dio en llamar la “química clic”, una nueva forma de ejercer esta ciencia uniendo moléculas de forma rápida y eficiente, como si fueran “bloques de Lego”: “Se trata de hacer fáciles los procesos difíciles”, explicaron durante el anuncio.

El estadounidense Barry Sharpless, del Instituto de Investigación Scripps, y el danés Morten Meldal, de la Universidad de Copenhague, dieron el puntapié inicial. La norteamericana Carolyn Bertozzi, de la Universidad de Stanford, la llevó a una nueva dimensión al comenzar a utilizarla en organismos vivos. Como curiosidad, Bertozzi es la octava mujer que recibe el premio y Sharpless, el quinto en recibirlo por segunda vez, después de John Bardeen, Marie Curie, Linus Pauling y Frederick Sanger.

“El premio de este año se trata de trabajar con lo fácil y lo sencillo”, dijo Johan Åqvist, presidente del Comité Nobel de la disciplina, durante el anuncio.

Sharpless fue el que acuñó la idea y le puso nombre. Alrededor del 2000, planteó que era necesaria una nueva forma de obtener moléculas en la que las reacciones ocurrieran rápidamente y se evitaran subproductos no deseados.

Poco después, él y Meldal, en forma independiente uno del otro, presentaron lo que ahora se considera “la joya de la corona”: la “cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre”, una reacción química elegante y eficiente para pegar moléculas que ya es de uso generalizado. Bertozzi, por su parte, introdujo desarrollos que sirven para mapear biomoléculas (glicanos, azúcares), y desarrolló reacciones que prescinden del cobre, que es tóxico para las células. La llamó “química bioortogonal”.

“Estas reacciones ‘clic’ nacen de la interfase de las distintas químicas, y de la química con la biología y con la ciencia de los materiales –explica Durán–. Cambiaron la forma de trabajar y en los últimos años explotó”.

La más clásica de las reacciones de la química clic es la de las azidas (moléculas orgánicas), con alquinos. “Uno hace reaccionar estos grupos funcionales y genera un triazol, [que es una estructura] muy estable –destaca Durán–. Se la llama ‘ortogonal’ porque no proviene de organismos vivos, no interfiere con los procesos biológicos, porque las enzimas de los organismos vivos no tienen la maquinaria para degradar sus elementos”.

“Carolyn Bertozzi nos da con su trabajo un ejemplo de cómo las herramientas químicas aplicadas al estudio de la biología son claves –dice una emocionada Karina Mariño, investigadora independiente del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental, que trabaja justamente en glicómica funcional y molecular–. A partir del desarrollo de reacciones químicas que nos permiten estudiar los carbohidratos en la superficie celular sin alterar la biología de la misma, su trabajo transformó la glicobiología [la ciencia de los azúcares celulares]. Los avances realizados por su laboratorio nos dan hoy la posibilidad de comprender cómo esos carbohidratos de superficie pueden mediar procesos importantes en diversas patologías, como enfermedades infecciosas, inflamatorias o neoplásicas. Sus descubrimientos, más allá del valor académico, están en proceso de ser transferidos al área clínica y podrían ayudar a mejorar terapias actuales y desarrollar nuevas moléculas”.

Según explica en su material de difusión el Comité Nobel, desde el nacimiento de la química moderna en el siglo XVIII, muchos utilizaron la naturaleza como modelo para construir moléculas cada vez más complicadas que resultan admirables, pero a menudo también muy costosas y muy difíciles de desarrollar.

Barry Sharpless fue el que desató la “reacción en cadena”. Hacia el cambio de siglo (el mismo año en que recibió su primer Nobel), acuñó el concepto de la “química del clic”. Abogó por un enfoque nuevo y minimalista que dejara de intentar imitar a las moléculas naturales.

El obstáculo que quería eliminar, según lo planteó, eran los enlaces entre átomos de carbono que son tan vitales para la química de la vida, pero muy difíciles de copiar para los científicos. Animó a sus colegas a comenzar con moléculas más pequeñas y simples que luego podrían unirse entre sí mediante puentes de átomos de nitrógeno u oxígeno, más fáciles de controlar y que permiten evitar muchas de las reacciones secundarias con una mínima pérdida de material.

Entre los criterios que deben cumplirse para que una reacción quepa dentro de la definición de “química del clic”, él delineó que debería poder ocurrir en la presencia de oxígeno y en el agua, que es un disolvente barato y respetuoso con el medio ambiente.

Mientras tanto, en Dinamarca, Meldal estaba desarrollando métodos para encontrar potenciales sustancias farmacéuticas y construyendo enormes bibliotecas con cientos de miles de moléculas diferentes, cuando se encontró con una reacción estable a partir de alquinos y azidas catalizados por cobre, que los dejaba casi intactos, creando una estructura en forma de anillo, un triazol.

Al año siguiente, 2002, publicó un artículo mostrando que esa reacción se puede utilizar para unir numerosas moléculas diferentes. Ese mismo año, Sharpless publicó otro trabajo sobre la reacción catalizada por cobre entre azidas y alquinos demostrando que funciona en agua y es confiable. Lo describió como una reacción de clic "ideal".

Por su simplicidad, la reacción se volvió tremendamente popular, tanto en los laboratorios de investigación como en el desarrollo industrial. Comenzó a aplicarse en sustancias que conducen electricidad y captan la luz solar, en antibacterianos, en materiales que protegen de la radiación ultravioleta o tienen otras propiedades. También se utiliza para diseñar productos farmacéuticos.

Pero entonces Carolyn Bertozzi tuvo una idea brillante. “Tiene formación de química, sintetiza moléculas, pero además se mete en la biología –explica Carola Gallo, profesora asociada del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales e investigadora  independiente del Conicet–. En la primera década de este siglo, durante una charla en Glasgow, contó que daba clases de química orgánica y hablaba de la  tensión angular de la moléculas y de repente se dio cuenta de cómo utilizar esta reacción clic, que pega cosas, en las células”.

Descubrió que ya se había demostrado que las azidas y los alquinos pueden reaccionar de manera casi explosiva, sin la ayuda de cobre, si el alquino se fuerza en una estructura química en forma de anillo. Llamó a este enfoque “química bioortogonal”. En 2004, publicó el "clic sin cobre", llamada cicloadición de alquino-azida promovida por tensión, y luego demostró que puede utilizarse para realizar un seguimiento de los glicanos.

Según destaca Gallo, antes se pensaba que el organismo solo utilizaba los hidratos de carbono (azúcares) para generar energía. Sin embargo, muchos de ellos (como los determinantes de grupos sanguíneos) median una infinidad de respuestas fisiológicas. “Y de eso se sabía poco –aclara la cientíífica–. Para poder estudiarlo, se necesitan azúcares bien definidos, pero además hay que unirlos. A partir de Bertozzi cambió todo. Porque ella estaba trabajando en tratar de encontrar una reacción que fuera bioortogonal, que no le hiciera nada al proceso vivo, para poder pegar cosas a las células sin interferir en sus funciones y sin hacerles daño. Pero la reacción ‘clic’ tenía cobre, que es tóxico. Entonces lo que se le ocurrió, dando clases en la academia, fue  hacer esta reacción, pero con un compuesto que estuviera 'tenso'. De ese. modo, no se necesita usar cobre, la reacción ocurre para tratar de perder esa tensión. Ella pudo liberarse del cobre y hacerlo de forma que no interfiriera y no dañara las estructuras vivas. Con esta reacción tan sencilla, podés pegar cualquier cosa, pegas anticuerpos, dirigir ese anticuerpo al lugar del cuerpo que quieras… Es una herramienta sumamente importante, maravillosa”.

Un área en la que se enfoca Bertozzi son los glicanos de la superficie de las células tumorales, tema que en la Argentina investiga con resonantes hallazgos Gabriel Rabinovich. De hecho, Bertozzi fue una de las primeras que felicitó por Twitter al científico argentino al saberse la noticia de que se le otorgó el premio Karl Meyer. Se vio que algunos glicanos parecen proteger los tumores del sistema inmunitario. Para bloquear este mecanismo, Bertozzi y sus colegas crearon un nuevo tipo de fármaco biológico que está siendo probado en ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado.

Otros comenzaron a desarrollar anticuerpos seleccionables que se dirigen a una variedad de tumores. Una vez que los anticuerpos se adhieren al tumor, se inyecta una segunda molécula que hace “clic” en el anticuerpo. Se puede usar para rastrear tumores o para apuntar una dosis letal de radiación a las células tumorales.

Fuera de la Argentina, los tres laureados con el Nobel de Química de este año también cosecharon elogios. Según información distribuida por el servicio SMC España, Fernando Herranz, jefe de grupo en Nanomedicina e Imagen Molecular, Instituto de Química Médica de ese país, opinó que la química “clic” es  “una de las más útiles desarrolladas en las últimas décadas. Permite lograr reacciones con una selectividad sin precedentes. La química bioortogonal, principalmente con Carolyn Bertozzi, va un paso más allá y permite conseguir esa selectividad, pero en condiciones biológicas, en un ser vivo. Este tipo de química está teniendo impacto en campos tan variados como el diagnóstico por imágenes, el tratamiento del cáncer y el desarrollo de nuevos materiales”.