En la última década, decenas de miles de publicaciones analizaron el impacto de la vitamina D en la salud. Entre ellas, numerosos trabajos observacionales (muestran asociación, pero no pueden probar causalidad) sugieren que las personas con deficiencia de este micronutriente podrían tener mayor riesgo de adquirir infecciones y mayor mortalidad.
No fue extraño, entonces, que una vez surgida la pandemia, entre diversos equipos científicos surgiera la hipótesis de que tal vez podía ofrecer beneficios terapéuticos en cuadros de Covid-19. Después de todo, in vitro se había visto que favorece la síntesis de proteínas que matan a la bacteria de la tuberculosis. Eventualmente, podría hacer otro tanto con el SARS-CoV-2…
Sin embargo, un trabajo multicéntrico de investigadores argentinos que acaba de publicarse en la revista de acceso abierto Plos One (https://doi.org/10.1371/journal. pone.0267918) mostró que la vitamina D administrada en altas dosis y en una sola toma a pacientes con Covid leve a moderado no ofrece ningún beneficio. No tiene efectos diferentes de los de un placebo.
“El ensayo lo propusimos en 2020 un consorcio de tres universidades (Jauretche, de la Provincia de Buenos Aires, Maimónides, de CABA, y de Cuyo) –cuenta Javier Mariani, coordinador de la Unidad Coronaria del Hospital El Cruce y primer autor–. Hubo una convocatoria del Ministerio de Ciencia y Tecnología a través de la Agencia I+D+I y ganamos el financiamiento. El investigador principal fue el doctor Walter Manucha y participaron 17 centros asistenciales”.
Se trató de un estudio secuencial en el que se decidió incluir a 200 pacientes y, si se encontraba algún efecto beneficioso sobre un índice de deterioro respiratorio, se incorporarían más para evaluar parámetros fisiológicos clínicamente relevantes. “Les administramos 500.000 unidades en una sola toma vs. placebo [solo a modo de comparación, uno de los caramelos que se venden como complemento dietario contiene 100 unidades]. Como no encontramos ninguna diferencia, decidimos detener el estudio, que se realizó entre agosto de 2020 y junio de 2021”, explica Mariani.
El especialista indica que hay estudios en humanos que muestran que las propiedades antivirales e inmunomoduladoras de la vitamina D ayudan a prevenir las infecciones respiratorias en adultos. “Un metaanálisis sugiere que lo hace sobre todo en las personas que tienen niveles bajos; fue uno de los artículos más consultados durante la pandemia –destaca Mariani–. La mayoría de los trabajos se centraban en la prevención. Nosotros la administramos a personas que habían sido internadas por neumonía y en ese contexto no funcionó. En pacientes con Covid hospitalizados, definitivamente no, no tiene ningún efecto”. Otro estudio, realizado en Brasil con una dosis menor, tampoco arrojó resultados positivos.
Para el investigador, es tan importante dar a conocer los resultados exitosos como los no esperados. “Estos tienen la virtud de evitar estrategias inútiles y grandes gastos –comenta–. El concepto que en general tenemos de la vitamina D es que no sabemos si hace bien, pero al menos no perjudica. Sin embargo, cuando se la recomienda masivamente representa un gasto enorme de recursos que podrían derivarse a otros usos; especialmente, en un contexto de recursos finitos”.
Del dicho al hecho
Mariani subraya que las hipótesis científicas hay que desafiarlas y probarlas, una exigencia crucial cuando se trata de adoptar estrategias de salud pública. Pero… ¿qué ocurrió con otras terapias que se dieron a conocer como “balas de plata” contra la Covid-19?
“En 2020, ante la angustia y desesperación provocada por un virus nuevo, que acabábamos de conocer y con alta mortalidad, y para el que no teníamos tratamientos específicos, empezaron a ensayarse distintos medicamentos –comenta Gustavo Lopardo, coordinador docente de la Fundación Centro de Estudios Infectológicos y ex presidente de la Sociedad Argentina de Infectología–. Muchos se usaban en forma empírica, como la vitamina D, la hidroxicloroquina, la ivermectina… Después, supimos que dar corticoides a pacientes graves y críticos baja la mortalidad. Y eso fue importante porque es un tratamiento disponible en todos lados a bajo costo”.
- La hidroxicloroquina
La administración de esta droga a pacientes con cuadros graves fue promovida por el microbiólogo francés de gran prestigio Didier Raoult en los primeros meses de la pandemia basándose en un estudio en 24 pacientes que publicó online la revista International Journal of Antimicrobial Agents. Llegó a decir que era una inmoralidad no utilizarla, ya que en combinación con azitromicina curaba a la totalidad de los pacientes. Sin embargo, muy pronto se encontraron errores graves en el trabajo. El informe definitivo que se dio a conocer hace algunas semanas halló “irregularidades y fallas éticas, anomalías e incoherencias”.
- La azitromicina
Tampoco se encontraron evidencias que respaldaran el uso del antibiótico de amplio espectro azitromicina, como afirma una revisión de 2021 de la colaboración Cochrane, una organización sin fines de lucro que reúne a un grupo de investigadores de ciencias de la salud de más de 90 países. Revisiones sistemáticas tanto de estudios en los que se usaba únicamente hidroxicloroquina como combinada con azitromicina encontraron no menor, sino mayor mortalidad, tiempo de hospitalización y efectos adversos que los que recibían el tratamiento de rutina. El 4 de julio de 2020, la OMS suspendió los ensayos con hidroxicloroquina que se estaban realizando dentro del estudio “Solidarity” diciendo que el fármaco producía “poca o ninguna reducción en la mortalidad de pacientes hospitalizados con Covid-19”.
En octubre de ese año, se publicaron otros resultados del Solidarity que también concluyeron que la administración del antiviral remdesivir, en el que se había cifrado mucha expectativa, y el antirretroviral lopinavir/ritonavir tenían poco o ningún efecto en la mortalidad o evolución hospitalaria de Covid-19.
“El remdesivir parecía que funcionaba, después que sí, después que no... –recuerda el infectólogo del Hospital Fernández, José Barletta–. Los resultados finales del Solidarity, del que participó la Argentina, mostraron que tiene un efecto (modesto) en reducir la progresión a ventilación en pacientes internados”.
- La ivermectina
Según los Centros de Control Epidemiológico de los Estados Unidos, antes de la pandemia, se entregaban semanalmente 3.600 recetas para su uso en seres humanos. Luego de comenzada, esa cifra era de 88.000. Se dijo de ella que eliminaba el coronavirus en 48 horas. Pero a pesar de que se recomendaba a troche y moche en nuestro país (aunque nunca fue aprobada por la Anmat), y en otros lugares de América latina, y hasta se convirtió en protagonista de escándalos mediáticos por su distribución masiva (algunos llegaron a hablar de un uso “irracional”), los ensayos realizados en diferentes partes del mundo no pudieron establecer que este antiparasitario ofreciera utilidad para combatir el virus. La OMS desaconsejó su uso, y la FDA y la autoridad regulatoria europea coincidieron.
“Los datos actuales sobre el tratamiento de la Covid-19 con ivermectina no son concluyentes. Hasta que se disponga de más evidencias, la OMS recomienda utilizar este fármaco solo en ensayos clínicos –afirma en sus indicaciones el organismo sanitario internacional–. Esta recomendación se aplica a todos los pacientes con Covid-19 con independencia de la gravedad de la enfermedad".
- El plasma de convalecientes
Como su uso había probado ser efectivo en el mal de los rastrojos (provocado por el virus Junín) y en el Ébola, y se había utilizado para el tratamiento de enfermedades infecciosas durante más de un siglo, hubo gran expectativa de que el plasma de pacientes recuperados permitiera controlar los cuadros graves de Covid-19 e incluso se promovió su donación en campañas radiales. Pero el estudio multicéntrico PlasmAR, realizado en 12 hospitales de cinco provincias y liderado por Ventura Simonovich, del Hospital Italiano, arrojó un resultado contundente: en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2, el plasma no ofrecía beneficio clínico comparado con el placebo. El trabajo, que incluyó más de 330 pacientes y fue publicado en The New England Journal of Medicine, no encontró diferencias significativas en la mortalidad entre los que recibieron y los que no recibieron el plasma. Los eventos adversos también fueron similares en ambos grupos.
Otro estudio, encabezado esta vez por Fernando Polack, director de la Fundación Infant, del que se conocieron resultados iniciales, reportó un 61% de eficacia cuando el plasma se aplicaba en mayores de 65 años dentro de las 72 horas de iniciados los síntomas leves. "El plasma transforma el covid en un mal catarro”, afirmó en ese momento el infectólogo, en una conferencia de prensa realizada en el Estadio Monumental, de River. En los pacientes que recibieron plasma, se enfermó el 11%; en el grupo control fue el 29%.
Según Barletta, “Hubo algunos estudios que mostraron beneficio si se administraba muy, muy temprano en pacientes de alto riesgo... algo impracticable. Ómicron ‘tiró’ todo eso abajo, porque hoy por hoy, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) recomiendan NO usar plasma obtenido de variantes previas... y por lo tanto no sabemos si ese beneficio (muy modesto, en mi humilde opinión) se mantiene. Los anticuerpos de quienes tuvieron Covid antes, ahora probablemente sirvan poco y nada”.
- El suero hiperinmnune
“CoviFab" , desarrollado por investigadores argentinos y obtenido a partir de la respuesta inmunitaria de caballos para ser aplicado a pacientes que no desarrollan una propia respuesta inmune a tiempo, fue aprobado por la Anmat para su uso de emergencia. Para la obtención del suero equino hiperinmune, se inyecta en caballos una proteína del virus SARS-CoV-2 que actúa como antígeno e induce la formación de anticuerpos que neutralizan la capacidad del virus de entrar a las células.
La esperanza fue que el suministro de anticuerpos en forma exógena permitiría a los pacientes evitar la proliferación viral, les daría tiempo para desarrollar sus propias defensas y evitar la inflamación respiratoria generalizada que provoca el coronavirus. Aunque los ensayos parecieron arrojar resultados positivos, muchos consideraron que no eran convincentes. Incluso, una comisión asesora del Ministerio de Salud (no vinculante) desaconsejó su uso.
Sin embargo, Fernando Goldbaum, investigador de la Fundación Instituto Leloir que lideró ese desarrollo, lo defiende: “Se utilizó en varias provincias en forma importante entre febrero y agosto de 2021 –dice–. Se trataron más de 25 mil pacientes. Luego, el avance de la vacunación y su éxito hicieron que se dejara de usar. Además de la evidencia del ensayo clínico, hicimos un estudio observacional en Corrientes en cerca de 800 pacientes que muestra una clara disminución de la mortalidad en los casos graves. Ese estudio está disponible como preprint y está siendo evaluado en un journal internacional”.
Y acerca de la comisión asesora indica: “Hicieron un análisis basado en la evidencia que había en ese momento [abril de 2021]. Calculo que cuando publiquemos este trabajo tendrán que reevaluar la eficacia de nuestro medicamento”.
- La posición “boca abajo”
Un reciente trabajo también relativizó los beneficios de “pronar” (colocar boca abajo) a los pacientes con poca oxigenación. Pero Barletta considera que no puede concluirse que esta maniobra no sirva. “El estudio que publicó el Journal of the American Medical Association (JAMA) tiene muchas limitaciones –opina–. Es una estrategia con beneficio ampliamente probado en otras formas de distrés respiratorio y que en términos generales es muy segura (tiene pocos efectos adversos) y económica... No la descartaría”.
Acerca de los fármacos, Barletta destaca que en los Estados Unidos se aprobaron algunas drogas que sí mostraron beneficios significativos, pero que no tienen mercado porque “no hay nada que les gane a las vacunas”.
“Pueden ofrecerles un beneficio razonable a pacientes no vacunados o vacunados, pero con mala respuesta (trasplantados, inmunosuprimidos, etcétera), pero tienen en mi opinión poco para aportar a pacientes con bajo riesgo de progresión a formas graves, como somos todos los inmunizados”.
Lautaro De Vedia, infectólogo del Hospital Muñiz y también expresidente de la SADI, coincide: “Ninguno de esos tratamientos cambió la historia. Algunos mostraron en estudios una leve reducción de la mortalidad, pero en la práctica no fue contundente. Casi diría que la única novedad importante fueron las vacunas. De los tratamientos, ninguno (tampoco el ibuprofeno inhalado) demostró una eficacia significativa”.
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