Todos los años, cada 10.000 chicos que nacen puede haber uno con una mutación en un gen (llamado SMN1) que causa atrofia muscular progresiva. Esta pequeñísima modificación en una de las 20.000 letras del alfabeto de la vida humana hace que se degeneren y se pierdan las neuronas motoras inferiores en la médula espinal. El cuadro, conocido como “atrofia muscular espinal” o AME, se presenta en cuatro tipos (1, 2, 3 o 4) y sus síntomas pueden manifestarse muy pronto, a partir de los seis meses, con alteración de funciones básicas como caminar, respirar o tragar, mientras las capacidades cognitivas y sociales permanecen intactas.
En el último lustro, surgieron medicamentos que cambiaron el curso natural de la enfermedad. El primero fue el nusinersen (nombre comercial: Spinraza), desarrollado por el científico uruguayo residente en los Estados Unidos Adrián Krainer, que debe aplicarse una vez cada cuatro meses en forma endovenosa.
Este viernes, la ministra Carla Vizzotti firmó la Resolución 21/2023 para iniciar la compra de un innovador tratamiento que promete reparar el daño genético y detener el avance de la enfermedad con una sola administración. Producido por el laboratorio Novartis, el onasemnogén abeparvovec (nombre comercial: Zolgensma) tiene un precio de venta de dos millones de dólares. Es el segundo más caro del mundo. El acuerdo sellado por el Ministerio de Salud de la Nación redujo ese precio a 1,3 millones de dólares más IVA, pero además estableció una estrategia de “riesgo compartido” por la cual abonará el 20% al momento de la infusión (también es endovenoso), y luego un 20% cada doce meses sujeto a una evaluación que muestre que los resultados son los esperados.
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“Estamos muy contentos. Es un logro enorme porque el acuerdo cubre tanto a las personas tratadas en el sistema público, como privado o de la seguridad social. De esta forma se ofrece verdadera equidad en el acceso a un medicamento innovador que puede cambiarles la vida a estos pacientes”, explica Natalia Messina, directora de Medicamentos Especiales de Alto Precio del Ministerio de Salud.
Comienzo temprano
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad hereditaria que destruye progresivamente las neuronas motoras. Es causada por una mutación en el gen SMN1 que, en una persona sana, produce una proteína fundamental para el funcionamiento de los nervios que controlan nuestros músculos.
Se expresa cuando están mutados los dos "alelos" o formas alternativas de un gen llamado SMN (uno procedente del padre y otro, de la madre). El resultado es la deficiencia de una proteína que afecta las neuronas de movimiento. Cuando esto ocurre, esas células no transmiten o transmiten mal los impulsos nerviosos a los músculos. La forma más grave es la tipo 1, que empieza a manifestarse antes muy temprano. Lo que observan los padres es que los bebes son hipotónicos [sus músculos están flácidos].
Cuando el SMN1 está mutado, no fabrica la proteína normal, lo que puede ser letal ya desde la etapa embrionaria. Pero nuestro genoma tiene algo así como un backup: el SMN2. Es casi idéntico, sólo que con 11 bases de diferencia. Entre ellas, hay una que hace que "se saltee" en un 80% uno de los segmentos que contiene la información para fabricar la proteína (el exón 7), por lo que sólo produce un 20%. Las AME tipo 2 y 3, más benignas, se dan en personas que tienen más de un par de copias del gen de backup. Cada una produce sólo el 20%, pero si hay tres o cuatro, entre todas producen más cantidad y los problemas de movimiento se manifiestan mayormente en los miembros inferiores.
El Zolgensma utiliza una cápside de virus no replicante (scAAV9) para administrar el gen sano a las neuronas motoras. Este vector, que lleva ADN recombinante, puede cruzar la barrera hematoencefálica y producir una expresión sostenida de la proteína de interés. Los elegibles para este tratamiento son chicos de hasta nueve meses, que padezcan AME tipo 1, con dos copias del gen SMN2, sin soporte ventilatorio o ventilación no invasiva hasta 6 horas por día, y con alimentación oral exclusiva.
“La evidencia clínica muestra que puede ser beneficioso para mejorar la vida de los pacientes al reducir la necesidad de asistencia ventilatoria y mejorar las escalas motoras –agrega Messina–. El medicamento no cura: repara el gen dañado, pero no retrotrae los efectos de la enfermedad. Por eso es muy importante no solo un diagnóstico temprano, sino que se administre precozmente. Lo destacable de este acuerdo es que si el medicamento no funciona se deja de pagar. Todos los pagos van a estar supeditados a una evaluación por la Comisión Nacional de AME, que es la que dirá si el paciente cumplió con los hitos esperados para su edad en función de lo que el medicamento tiene que hacer. Esto nos permite pagar por lo que funciona, pero además tener un registro actualizado de los pacientes, de manera que podamos también generar evidencia de la vida real. Aunque entendemos la lucha de mamás y papás, el precio de estos medicamentos es escandaloso. La Argentina se convierte así en el primer país de la región y en uno de los pocos del mundo, en adquirir medicamentos bajo pautas de ‘riesgo compartido’”.
“Nuestro genoma tiene dos genes SMN1 y SMN2 –explica el biólogo molecular Alberto Kornblihtt, referente internacional en uno de los procesos que inciden en la enfermedad, (el ‘splicing alternativo’, por el cual un gen puede dirigir la síntesis de varias proteínas diferentes)–. El primero produce una proteína necesaria en buena cantidad y el segundo lo hace en dosis muy pequeñas–. En los pacientes el que está mutado es SMN1, por lo tanto SMN2 no da abasto. Las dos terapias consisten en inyectar un oligonucleótido sintético [secuencia corta de ADN o ARN] que corrige el splicing de SMN2 para que pueda producir cantidades normales o más altas de la proteína (es decir, es una corrección de la expresión de un gen de backup) o introducir una copia sana de SMN1 en las células del paciente a través de un vector de adenovirus asociado. Son aproximaciones distintas”.
En la actualidad, el Estado cubre la administración de Spinraza a 199 pacientes registrados con AME 1 y 2. “En 2020, cuando asumimos –dice Messina–, el registro no tenía pacientes cargados y lamentablemente solo estaban cubiertos los de la salud privada u obras sociales. Nos encontramos con 110 casos judicializados. Hoy, un paciente bien indicado tiene acceso al tratamiento en 72 horas desde que nos ‘suben’ la receta”.
Se estima que entre 10 y 12 pacientes por año serán elegibles para recibir Zolgensma. Lo que se espera es que no tengan daño neurológico y, por lo tanto, se puedan evitar las consecuencias respiratorias y musculares. Los especialistas deberán evaluar riesgos y beneficios de ambos fármacos a la hora de decidir cuál debe administrarse a sus pacientes.
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