De acuerdo con estudios epidemiológicos, la ansiedad es el trastorno mental más prevalente en la Argentina. Pero además, datos de la Organización Mundial de la Salud indican que se trata de la afección más común en todo el mundo: en 2019, padecieron este problema más de 300 millones de personas. Y en el primer año de la pandemia, un 25% más.
Tanto la ansiedad como la depresión y otros cuadros que pueden deteriorar nuestra calidad de vida son complejos y multicausales, pero en las últimas décadas muchos grupos científicos se concentraron en explorar los más diminutos engranajes del cerebro en busca de moléculas vinculadas con su aparición y que puedan ser blanco de nuevos fármacos. Aunque la idea es muy atractiva, no es fácil ponerla en práctica. Sin embargo, un equipo del Instituto de Investigaciones en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, partner de la Sociedad Max Planck, de Alemania) acaba de “anotar un gol de media cancha”: después de un arduo trabajo de ocho años (con las dificultades que entraña hacer ciencia en el país), descubrieron un subtipo de ARN [ácido nucleico que por lo general lleva fuera del núcleo celular las instrucciones del ADN para sintetizar proteínas] que actúa como regulador de la respuesta al stress: llamado circTulp4 y prácticamente desconocido, ahora se sabe que funciona como un promotor de la comunicación entre neuronas. El trabajo se publica en la última edición de la prestigiosa Science Advances (https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj8769).
“La molécula típica de ARN mensajero que sale del núcleo, se exporta al citoplasma y se utiliza como molde para la síntesis de proteínas es lineal, empieza y termina –explica Damián Refojo, líder del equipo y director del grupo de Neurobiología Molecular del IBioBA–. Lo que encontramos es que hay una nueva clase de ARNs que se llaman ‘circulares’. Son moléculas que se cierran sobre sí mismas. Se las conoce muy poco, pero nosotros venimos trabajando hace ya bastantes años en este tema”.
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Dado que son muy difíciles de manipular, nadie sabe bien cómo funcionan o qué funciones cumplen estas formas de ARN, sobre todo en el cerebro, donde además son especialmente abundantes. “En general, lo que uno utiliza [para estudiarlas] son otros ARN que, al pegarse, inducen la degradación –detalla Refojo–. Es decir, se les pega otra molécula complementaria. Pero esos mecanismos no siempre son del todo eficientes y por eso es trabajoso explorar las funciones de estos ARNs; en especial, en tejidos complejos como el cerebro”.
Para complicar aún más las cosas, el ARN circular surge de exactamente los mismos genes que sintetizan el lineal. Entonces, puede suceder que en algunas células predomine el lineal por sobre el circular, en otras, el circular sobre el lineal, y en otras, a veces predomina el lineal, pero en determinadas circunstancias puede aumentar el circular.
“Lo que se sabe es que así como cada gen en cada célula tiene elementos que 'gatillan' la producción de ARNs lineales, también hay un número similar de otros que desencadenan la expresión de ARNs circulares –destaca el científico–. Por ejemplo, se vio que muchos de estos ARNs están presentes de manera bastante incrementada en distintos tipos de tumores y se están utilizando como biomarcadores de la progresión tumoral. ¿Por qué? Porque tienen una característica que los hace muy peculiares, y es que al ser circulares se degradan mucho menos, porque eso ocurre a través de enzimas específicas a través de sus extremos. Y como el ARN circular no tiene extremos… se degrada mucho menos”.
Estos ARN circulares se conocen desde hace casi tres décadas y durante gran parte de ese tiempo se creyó que eran un error de los mecanismos de splicing (el proceso de “corte” y “pegado” que se da durante la maduración del ARN para que salga del núcleo hacia el citoplasma celular con la información necesaria). Con los avances en la tecnología de secuenciación, empezó a verse que no solamente no se debían a errores, sino que eran mucho más frecuentes de lo que se había pensado y se expresaban en prácticamente todas las células.
“Entonces empezó una carrera, todavía en desarrollo, por tratar de entenderlos –cuenta Refojo–. Nosotros somos parte de un proyecto colaborativo con colegas del Centro Max Delbrück, de Berlín, donde hicimos la primera descripción de todos los ARNs circulares en cerebros de mosca, de ratones, en diferentes regiones cerebrales humanas... Un gran catálogo de ARNs circulares. Y fue en ese momento (yo todavía tenía mi laboratorio en Alemania), cuando nos dimos cuenta de que había todo un mundo por explorar”.
Para el científico, lo más interesante es que este tipo de ARNs son especialmente numerosos en el cerebro. La razón por la que nadie había logrado estudiar con suficiente detalle cuáles son sus funciones es fundamentalmente porque se necesitan modelos animales. Y para eso hay que introducir mutaciones dentro del genoma, que en este caso en particular son muy riesgosas, porque estos ARNs circulares están localizados en los mismos genes que dan lugar a los lineales. Y cuando se introduce una mutación para afectar un ARN circular, hay altas chances de que incida también en uno lineal, con lo que después no se puede distinguir si los efectos que se observan corresponden a uno o al otro.
“Como hacer un animal transgénico es muy caro y lleva mucho tiempo, nadie quiere correr ese riesgo –explica Refojo–. Nosotros encontramos un ARN circular que es el segundo más altamente expresado en el cerebro, que por su estructura nos permitía introducir una pequeña mutación puntual en dos bases [dos de los ‘ladrillos’ que conforman su estructura] lo que nos daba muchísima confianza de que íbamos a poder disminuir la expresión del circular sin afectar la versión lineal”.
Es lo que hicieron y así lograron el primer ratón transgénico con una modificación en un ARN circular de alta expresión en el cerebro que no afecta la expresión del ARN lineal. Esto les permitió avanzar en el estudio de la influencia de este cambio en el plano conductual.
Junto con un grupo de colegas encabezado por Antonia Marin Burgin y especializados en electrofisiología, pudieron mostrar que la ausencia de ese ARN circular disminuye la liberación de neurotransmisores hacia las sinapsis. “En nuestro caso –afirma Refojo–, esto se asoció con una conducta de hiperreactividad de los roedores al stress. Reaccionaron de manera aumentada frente a estímulos, como los ambientes iluminados o sonidos muy fuertes. Es decir, que en este caso, el ARN circular no solo no es patológico sino que, al contrario, pareciera tener funciones ansiolíticas, de modo tal que cuando nosotros lo sacamos, los animales tienen mayor nivel de reactividad y muestran mayor respuesta ansiosa ante estímulos potencialmente amenazantes”.
“Cuando hablamos de sensibilidad a estímulos aversivos, nos referimos a cuán fácilmente una persona o un organismo puede sentir o percibir eventos o situaciones desagradables, dolorosas o amenazantes. Hay moléculas que regulan los circuitos cerebrales de sensado de este tipo de señales potencialmente dañinas o peligrosas –explica en un comunicado del IBioBA Sebastián Giusti, investigador del Conicet y primer autor del trabajo–. CircTulp4 regula los circuitos que sintonizan la respuesta con la intensidad del estímulo ambiental. En los animales, es adaptativo implementar conductas de respuesta al stress cuando la intensidad de los estímulos supera determinado umbral; por el contrario, no lo es reaccionar cuando está por debajo”. Precisamente, alteraciones crónicas en estos mecanismos de control del stress suelen estar presentes o preceder el inicio de enfermedades psiquiátricas como depresión o ansiedad.
Para Refojo es importante subrayar que nos encontramos ante un cambio de paradigma. Tradicionalmente, hubo una tendencia a pensar que las proteínas son las principales moléculas que ejercen efectos en una célula. “Pero hay otras igualmente importantes y comprenderlas nos ayuda a entender mejor cómo funcionan las células –explica–. Así como [el también investigador argentino] Gabriel Rabinovich descubrió el importante rol de los azúcares, estas moléculas, que son ARNs no codificantes [que no llevan instrucciones para producir proteínas], son un nuevo tipo de moléculas a las que hay que prestar atención para pensar potenciales fármacos para el futuro”.
Aparentemente, es “lo que se viene” en materia de terapias de avanzada. “De hecho –comenta Refojo–, nosotros estamos utilizando la tecnología de los ARNs circulares para desarrollar vacunas (y no somos los únicos). Al ser más estables, pueden ser de expresión más efectiva”.
Y concluye: “Esto es lo que hay que entender de la ciencia básica. Las terapias basadas en el ARN son la nueva frontera de la medicina personalizada. Es lo que va a venir, y son tecnologías que si no sabemos manejar, vamos a terminar comprando y pagando en dólares que no tenemos. Si no invertimos en el desarrollo científico, en lugar de desarrollar nuestras propias ideas, venderlas al exterior y traer dólares, no podremos crecer ni hacer ninguna transferencia hacia el sector productivo”.
También firman este trabajo Natalia Pino, Camila Pannunzio y Mora Ogando. La colaboración incluyó al Laboratorio de Circuitos Neuronales del IBioBA, liderado por Antonia Marin Burgin, el Laboratorio de Metabolismo del ARN, liderado por Sebastian Kadener (en la Universidad Brandeis, de Boston), el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias, liderado por Nils Brose (en Goettingen, Alemania), el Instituto Max Planck de Psiquiatría, liderado por Jan Deussing y el Centro Helmholtz, liderado por Wolfgang Wurst, estos dos últimos en Munich, Alemania.
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