Con la mayoría de la población en vías de completar su esquema de inmunización, el Ministerio de Salud de la Nación anunció que espera utilizar lo que resta de la primavera y los meses de verano para avanzar fuertemente en la administración de “terceras dosis” y “refuerzos” de la vacuna contra el coronavirus para llegar al próximo otoño con un mejor escudo de protección.
Esta estrategia está siendo avalada también por el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades, los CDC de los Estados Unidos, y varios países (como Israel, China, Hungría, Emiratos Árabes Unidos, Rusia, República Dominicana, Chile, Uruguay, Canadá y Francia) avanzaron en esa dirección. Es más, según escribe Rita Rubin en un reciente artículo para JAMA (doi:10.1001/jama.2021.21291) las compañías Moderna y Novavax ya anunciaron que están trabajando en una fórmula combinada de las vacunas contra la Covid-19 y la gripe para el caso de que la inmunización contra el coronavirus debiera repetirse anualmente.
Sin embargo, entre los sanitaristas e investigadores todavía se debate si es estrictamente necesario aplicarlas y cuándo. Los diferentes puntos de vista surgen de una dificultad esencial: aunque se advierte baja de efectividad en poblaciones inmunizadas (el director general de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, acaba de decir que la variante Delta la reduce un 40%), no hay un marcador preciso para determinar exactamente en qué momento y en qué proporción ocurre.
“Los anticuerpos neutralizantes [aquellos dirigidos contra el ‘dominio’ RBD, la parte del virus que le permite ingresar a nuestras células] juegan un papel central en la protección conferida por las diferentes vacunas. Sin embargo, su mera cuantificación no mostró definir un parámetro predictor de protección, al menos en la mayoría de los trabajos publicados”, explica el inmunólogo Jorge Geffner, investigador superior del Conicet y subdirector del Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida.
Según el científico, en vacunas, para analizar la existencia de un “marcador subrogante” de infección hay que inmunizar a un conjunto importante de personas, sacar muestras de sangre en diferentes momentos posteriores, analizar la concentración de anticuerpos y su funcionalidad (si son neutralizantes), y medir la respuesta de linfocitos T [un tipo de glóbulos blancos, células especializadas del sistema inmune]. “En relación con todas las inmunizaciones incorporadas a nuestro calendario nacional obligatorio, salvo la BCG, se asume que los mecanismos de protección guardan relación con la presencia de anticuerpos neutralizantes –destaca–. Algo similar se supone de las anti-SARS-CoV-2 pero no se logró establecer un correlato de protección (nivel mínimo de anticuerpos necesario para enfrentar el desafío infeccioso) sobre la base de la determinación de los circulantes en la sangre. Hay variables importantes en juego. En primer lugar, la carga viral puede variar mucho en infecciones adquiridas naturalmente, a diferencia de las diseñadas en un modelo experimental. Por otra parte, no puede descartarse que la ecuación de protección integre también a los linfocitos T. De hecho, un trabajo reciente plantea que la infección por coronavirus estacionales (con los cuales nos infectamos año tras año) genera una memoria T cruzada frente a SARS-CoV2 capaz de prevenir la infección en una fracción del personal de salud, francamente expuesta al virus. Nosotros estamos siguiendo a 1200 médicos vacunados, pertenecientes a cuatro hospitales diferentes, y los pocos eventos de infección que detectamos no guardan relación con sus niveles de anticuerpos circulantes”.
Lo que importa es la efectividad
Entonces, ¿cómo decidir si es importante avanzar con dosis suplementarias? ¿Son convenientes? Para la mayoría de los especialistas consultados, sí. Por múltiples razones, que no se desprenden estrictamente de los niveles de anticuerpos ni del tipo particular de vacuna que se haya recibido. “No importan los niveles de anticuerpos; no hay un nivel mínimo del que uno pueda decir ‘por debajo de esto se necesita una dosis de refuerzo’ –subraya Geffner–. Incluso se vio que hay gente que no ‘seroconvierte’ (tiene anticuerpos por debajo de los umbrales detectables) y muestra parámetros de defensa similares a los que sí los tienen”.
Todavía no transcurrió un año desde la administración de la primera vacuna de la historia contra el SARS-CoV-2, el 15 de diciembre de 2020, pero se observa que desde los seis meses posteriores a la última aplicación en adelante, los anticuerpos decrecen, un dato difícil de interpretar. Por eso, lo único importante es constatar si baja la efectividad de las distintas fórmulas o no. Y se está comprobando que sí lo hace a partir de los seis a ocho meses en forma significativa para la prevención de infección sintomática, y mucho menos para el cuadro grave.
“Si uno ve la caída, tiene derecho a decir ‘tratemos de levantar eso’ –comenta Geffner–. Israel, por ejemplo, tuvo un pico grande hace dos o tres meses, comparable con el de enero, administró refuerzos en forma masiva y logró dominarlo. Si tengo las dos dosis y mañana me doy la tercera, los niveles de anticuerpos me van a aumentar entre 10 y 30 veces. Eso está descripto en muchos papers. Por otro lado, en un estudio Pfizer completó el esquema de vacunación en un número de personas. Varios meses después, a la mitad no les dieron nada y a la otra, les dieron un refuerzo, y vieron que fue menor el número de infecciones entre estos últimos”.
Lo que sí está claro es que, cuanta más exposición al antígeno [sustancia que desencadena la respuesta inmune] tenga nuestro sistema inmunológico, y en especial a antígenos diferentes, más posibilidad existe de que se genera diversidad de respuesta.
“Cada vez que uno recibe una vacuna, se activan las células dendríticas que presentan el antígeno a los linfocitos T, y estos colaboran con linfocitos B para producir anticuerpos –explica el inmunólogo Gabriel Rabinovich, investigador superior del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental–. Para que eso suceda se generan en los ganglios linfáticos centros germinales, estructuras donde sucede la renovación. Y cada vez que hay renovación, hay mayor diversidad, y más rapidez y afinidad de respuesta. Entonces, cuantas más estrategias de vacunación, aumenta la posibilidad de responder más rápido y en forma más diversa. Lo importante es que la respuesta se consolide entre una vacunación y otra, que sea medible con anticuerpos o con linfocitos T. A veces se dan las dos cosas y a veces, no, porque cada sistema inmune es diferente. No necesariamente van a reaccionar los mismos clones de linfocitos. Se va generando una ‘evolución clonal’, que permite tener muchos ‘ejércitos’ distintos”.
Dos, tres o cuatro
A excepción de la antigripal y la antidiftérica, la mayoría de las vacunas solo requieren una, dos o tres dosis. Esto se ajusta a través de los años de acuerdo con el resultado de estudios poblacionales. Algunas, primero se creyó que bastaría con dos dosis y luego se vio que el esquema primario debía ser de tres. De estas últimas hay varias en uso; por ejemplo, la de la hepatitis B y la de la polio inyectable. Otras comenzaban utilizándose con refuerzos cada 10 años (como la del tétanos o la de la fiebre amarilla) por la sospecha de que se iban reduciendo las defensas. Por otro lado, existe el fenómeno de la “senescencia”: a medida que se cumplen años, la respuesta ante un patógeno es menor, como ocurre con la varicela, que en los adultos mayores da lugar al herpes zoster, porque van perdiendo la capacidad de reaccionar con un nivel suficiente de anticuerpos. Otro caso es el de la gripe, para la que todos los años debemos aplicarnos refuerzos, pero porque cambian las variantes que están circulando y el “cóctel” debe prepararse con distintas fórmulas.
Con respecto al SARS-CoV-2, se optó por agregar una dosis adicional para personas que no responden bien (como los inmunosuprimidos, ya sea porque nacen con inmunodeficiencia o adquieren enfermedades, les están dando tratamientos oncológicos o fueron trasplantados), y una de refuerzo separada por lo menos seis meses de la segunda o tercera aplicación, según corresponda, del esquema primario.
“Datos propios indican que en inmunocomprometidos se necesitan terceras dosis para tener una población de mejores respondedores para hacerle frente a la enfermedad –detalla Daniela Hozbo, investigadora principal del Conicet especializada en vacunología del Instituto de Biotecnología y Biología Molecular–. Para ellos, el esquema primario sería de tres dosis. Lo mismo para mayores de 50 que hayan recibido dos de Sinopharm, con el objetivo de favorecer la respuesta inmunológica, especialmente en anticuerpos, dado que ésta genera más bien una respuesta celular. Ahora, después de cierto tiempo puede ser que decaiga la respuesta inmune y entonces los refuerzos pueden sostenerla en el tiempo. Hay datos que marcan que los necesitamos más claramente cuando todavía hay circulación importante del virus. Respecto de la duración de la inmunidad, se observa que con las vacunas de ARN a los 6 meses hay una caída muy suave en prevención de enfermedad severa y muerte (8%) y un poco mayor en infección (alrededor del 30%)”.
Por último, datos reunidos en todo el mundo confirman que, aunque la efectividad de las vacunas contra el cuadro grave de Covid-19 se mantiene alta, también es importante prevenir los casos asintomáticos o leves para evitar las secuelas del llamado “long Covid”, que puede aparecer incluso en estos últimos y persistir durante meses.
“No está mal robustecer la respuesta inmunológica, sobre todo porque hay variantes frente a las cuales con más dosis estamos más protegidos y para prepararnos para el momento en que las condiciones ambientales del invierno favorecen el contagio”, concluye Hozbor.
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