Debido a varias razones, entre las cuales la principal es la postergación de la maternidad, que impacta en la calidad de los óvulos, todo indica que está aumentando la tasa de infertilidad entre las mujeres. “Los tratamientos de reproducción asistida están creciendo de forma exponencial en todo el mundo y van a seguir haciéndolo –augura Sergio Papier, director médico de Cegyr–. Al mismo tiempo, la reproducción natural desciende en todas las regiones, independientemente de la situación socioeconómica. Hay países en los que ya un 10% de los niños nacen por estas técnicas y se calcula que para 2100, en especial luego de crisis económicas (como la de 2008 en los Estados Unidos, o ahora, después de la pandemia) el 3% de los chicos van a nacer por estos métodos”.
En el mundo se estima que, en promedio, una mujer tarda alrededor de treinta y ocho meses desde que empieza a tratar de concebir hasta que busca ayuda, con lo que “pierde” tres años de una vida reproductiva bastante corta. Además, en general se necesitan tres ciclos para lograr el embarazo y en hasta el 30% de los casos no se encuentra el problema que explica la dificultad en concebir. Para mejorar el éxito de los tratamientos, la inmunóloga reproductiva Gabriela Gutiérrez y su colega, Agustina Azpiroz, decidieron investigar el impacto en este proceso de la microbiota intestinal, la comunidad de bacterias que tapizan el epitelio de ese órgano y modulan muchas de las funciones del organismo. Trazaron un “perfil” de la que poseen mujeres fértiles y encontraron 53 marcadores de desequilibrio vinculados con la alimentación y el medio ambiente, que detectan por medio de un test, y pueden modificarse con una dieta adecuada y el consumo de ciertos probióticos. Dos ensayos realizados en colaboración con clínicas de España y la Argentina sugieren que los resultados serían positivos, pero esta intervención, según advierten, todavía no tiene rango de diagnóstico ni de tratamiento porque no fue evaluada por la FDA ni la Anmat.
“En la Argentina tenemos la suerte de que las obras sociales cubren hasta tres tratamientos, pero en el mundo, solo el 10% de las mujeres pueden pagar por la fertilidad asistida –explica Gutiérrez, que junto con Azpiroz creó la compañía Microgénesis para ofrecer estos servicios–. Nuestra idea fue cambiar el foco y concentrarnos en restaurar el potencial reproductivo, en dar una opción a las parejas que no pueden acceder o necesiten complementar los tratamientos de rutina y acortar esa brecha”.
Éxito reproductivo
Son muchas las causas que pueden impedir un embarazo; entre ellas, la edad materna avanzada, pero también baja movilidad de los espermatozoides, problemas anatómicos... Otras tienen que ver con factores ambientales que inducen “procesos inflamatorios subclínicos asociados con factores metabólicos e inmunológicos”, afirma Gutiérrez.
Lo que proponen es hacer una evaluación de 53 marcadores de la microbiota que consideran claves para equilibrarla. Ese análisis sí fue publicado (DOI: 10.1111/aji.13438) y patentado. No así la intervención posterior, que consiste en suplementar probióticos, porque exige un ensayo clínico con 50 a 100 casos por marcador, más un grupo control equivalente, algo que todavía excede las posibilidades de la compañía. “Ocurre que, a partir del test, tenemos exactamente cincuenta y tres ramas de intervención posibles. Eso implica un estudio de más de un millón de dólares”, afirma Gutiérrez. Y agrega que, dado que no se trata de algo invasivo ni requiere administración de fármacos, piensan publicarlo como un “reporte de caso”.
Según la especialista, en el grupo estudiado con este método, que fue de 287 mujeres, de 40 años en promedio, 10 años de búsqueda, que ya habían pasado por cuatro procedimientos de fertilización in vitro con un 26% de éxito, en seis meses lograron un 75% de embarazos, pero hubo una tasa de pérdida del 29%, tal vez por razones genéticas o avanzada edad.
“Nacieron 129 bebés –precisa Gutiérrez–. El 70% de ellas lo logró con otro procedimiento in vitro, y un 30% se embarazó espontáneamente. Esto nos llevó a plantearnos un segundo estudio que explorara qué pasaba si interveníamos en el momento en que se quedaban sin opciones y empezaban a considerar la posibilidad de recurrir a la fertilidad asistida. Volvimos a hacerlo en 40 mujeres de 30 años en promedio, que hacía cuatro años venían buscando un bebé y, de nuevo, vimos que con esta intervención se embarazaba el 75% en 90 días”.
El test se hace con un hisopado vaginal que luego se envía por correo a Microgénesis, donde identifican diversos microARNs, moléculas de ARN que regulan la expresión de otros genes, viajan por todo el organismo y pueden producir cambios en las vías que generan inflamación. Por ejemplo, controlan los niveles de colesterol e insulina, modulan la permeabilidad del intestino, tienen que ver con procesos como la absorción de vitaminas y micronutrientes, controlan la integridad de las mucosas... “Estos microARNs se producen en el intestino en respuesta a las bacterias que uno tiene en su flora –explica Gutiérrez–. Son producidos por las células de las paredes del intestino, como si fueran un anticuerpo. Según qué bacterias están presentes, cada uno genera un determinado perfil. Si hay exceso de alguna o si, por el contrario, falta, el perfil será diferente. Y en eso incide el ambiente”.
Se propuso el hisopado vaginal porque es fácil de tomar, nada invasivo, y porque de esa manera se demuestra que los microARNs alcanzaron el tracto reproductivo. “El resultado llega a un portal digital –destaca Gutiérrez–. A partir de eso, proponemos un programa de recuperación donde, en función del resultado, se indica qué probiótico es necesario suplementar para reemplazar las bacterias claves del microbioma que están faltando. Qué plan nutricional debería hacerse para favorecer que estos probióticos se desarrollen y evitar que los que están en exceso sigan creciendo”.
Intervención no invasiva
Tienen delineadas cuatro dietas que se combinan con tres formulaciones de probióticos, que a su vez se combinan con 11 tipos de suplementos (como Omega 3, resveratrol o selenio) para controlar la inflamación.
“Estudiamos la microbiota intestinal y vaginal en la mujer fértil, determinamos valores de corte y establecimos que había por lo menos tres tipos de desequilibrio en microorganismos claves en el grupo de infertilidad. Hay que identificar cuáles son para diseñar una estrategia de recuperación –subraya la especialista–. Es probable que haya más, pero identificamos algunos que llevan a que no se pueda concebir con facilidad”. Entre los factores ambientales que pueden incidir en ese escenario menciona la industrialización de los alimentos y el uso de fármacos.
“No pretendemos afirmar que hay una causalidad entre el perfil de la microbiota y la infertilidad; creemos que la dificultad para concebir es multicausal y es necesario dar relevancia al impacto de los factores ambientales –concluye–. Este enfoque prepara el terreno, mejora el potencial reproductivo, para que cualquier otro tratamiento sea exitoso”.
Ramiro Quintana, especialista en medicina reproductiva, comenta que el de los antioxidantes y los cambios en la alimentación es un tema que actualmente está en investigación. “Si la mujer tiene endometriosis, que está vinculada con inflamación crónica, y toma antioxidantes, la van a ayudar, lo mismo con la poliquistosis ovárica –detalla–. Y por supuesto que cuando cambia la alimentación, se modifica la flora intestinal. Pero no vi tratamientos específicos publicados en las revistas de la especialidad”.
Más adelante, advierte que aunque no está interiorizado de esta metodología, es escéptico de los porcentajes de éxito reportado. “No me convencen números del 75% –dice–. Por más que hayan existido… Yo mismo tengo una publicación de 1987, como coautor, en Fertility [una de las revistas de más impacto en el tema] en la que anunciamos 80% de éxito en un ensayo, pero cuando aumentamos el número de casos dejó de verificarse”.
Por su parte, Papier, también manifiesta que para recomendarlo se necesitan evidencias más sólidas, modelos que permitan demostrarlo fehacientemente. “Como todos las intervenciones innovadoras, cuesta validarlo, pero hay indicios de que las microbiotas, tanto la intestinal, como la vaginal y la uterina están conectadas entre sí y podrían tener impacto en la implantación, en la receptividad endometrial –explica–. Se creía que el endometrio era aséptico, pero se vio que tiene su propia microbioma, y está relacionado con el de la vagina y el del cuello uterino, con lo cual podría hablarse de una asociación, aunque no de causa/efecto”.
Según este especialista, de acuerdo con lo que se sabe hasta ahora, la implantación depende en última instancia y en gran parte del embrión, que es el que presenta el 80% de las fallas, con lo cual queda un margen pequeño para la contribución del endometrio [el revestimiento del útero]. En las mujeres que no logran embarazarse después de tres ciclos y en las que no se encuentra la causa, tendría algún sentido estudiar la receptividad endometrial y la microbiota.
“Al tratarse de un producto desarrollado por una empresa, hay que tener en cuenta que existen intereses económicos, pero independientemente de eso no hay que descartarlo. Este enfoque tiene un potencial enorme, en medicina en general y también en reproducción”, reflexiona Papier.
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