Investigadores del Conicet identificaron una posible estrategia terapéutica a partir de una planta para tratar tumores deficientes en el gen BRCA2, un paso para desarrollar nuevas drogas oncológicas menos invasivas. El trabajo publicado a principios de este año en "Drug Resistance Updates", establece una alternativa prometedora para el tratamiento de tumores resistentes a los inhibidores de PARP, droga que usualmente se receta a pacientes oncológicos con estas mutaciones.
El estudio interdisciplinario en cuestión identificó a la solanocapsina -un alcaloide esteroidal que se aísla a partir de los frutos y las hojas de Solanum pseudocapsicum, especie que crece en toda Argentina- como un potente compuesto letal sintético contra células deficientes en BRCA2 y demostró que la enzima Desoxicitidina Quinasa (dCK) es el blanco molecular responsable de este fenotipo.
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El gen BRCA2 tiene un rol importante en la prevención de tumores en los mamíferos ya que cuando una célula tiene una mutación en estos genes, pierde la función de suprimir la generación de tumores, lo que favorece el desarrollo del cáncer de mama, ovario y de otros tipos.
Actualmente, existe una innovadora estrategia terapéutica contra las células tumorales, denominada Letalidad Sintética (LS): si se sabe que una célula tiene dos vías para realizar una misma función vital y que una de ellas está mutada, se bloquea la vía alternativa que le queda para sobrevivir, para matarla de forma selectiva.
En el caso de las células deficientes para BRCA2, el tratamiento más utilizado se basa en la LS y se conoce como inhibidores de PARP. Aunque esta terapia tiene mucho éxito en la clínica, existen personas que desarrollan resistencia a los inhibidores de PARP, y éste es precisamente el problema que buscó abordar el proyecto de investigación llevado adelante por Laura Guantay, becaria doctoral del Conicet en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, y Cintia Garro, bajo la coordinación de Gastón Soria, ambos de OncoPrecision (EEUU) .
La odisea para encontrar nuevas estrategias terapéuticas frente a este tipo de tumores comenzó en 2015. “La gente del Laboratorio de Letalidad Sintética en Cáncer puso a punto una plataforma que permite probar drogas en células mutadas para BRCA2, junto con las células normales, a gran escala, rápido y usando poca cantidad de muestra”, dijo Guantay.
“Cuando llegó el momento de seleccionar la colección de drogas a testear, surgió la colaboración con el grupo de Productos Naturales del Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal”, agregó.
Por su parte, la investigadora del Conicet en el mencionado Instituto, Manuela García, explicó que “más del 50% de los fármacos que tenemos vienen de productos naturales o de sus derivados”. “Los compuestos naturales tienen la ventaja de que han evolucionado para cumplir una función biológica. Por lo tanto, suelen tener estructuras moleculares más complejas que los compuestos sintéticos, lo que aumenta las posibilidades de interacciones biológicas entre el compuesto y el cuerpo”, dijo.
“En eso se basa la estrategia de buscar compuestos naturales como inhibidores de las proteínas de las células tumorales”, agregó. En ese primer análisis masivo, Guantay y Garro examinaron cientos de extractos y derivados provenientes de plantas de América del Sur. Así determinaron que uno de los mejores candidatos era la solanocapsina.
“Se le llama comúnmente ‘revienta caballos’, y el nombre viene justamente de su toxicidad. Estaba en nuestra biblioteca de compuestos porque ya habíamos probado su efectividad como antibacteriano y como inhibidor de la enzima relacionada al Alzheimer”, comentó García.
Las científicas comprobaron que la solanocapsina era muy reactiva en el contexto de células deficientes para BRCA2, generando su muerte selectiva sin afectar tanto a las normales. Además, su mecanismo de acción es distinto del que caracteriza a los inhibidores de PARP e incluso la solanocapsina causaba mucho menos daño al ADN.
Todas estas características lo hacían un candidato perfecto, por lo que generaron un derivado llamado NorAdS, modificado para potenciar aún más la letalidad sintética, y lo probaron en distintas líneas celulares. Una vez evidenciada la importante actividad biológica de esta droga, el siguiente paso fue identificar su blanco biológico o, dicho de otro modo, esa segunda vía molecular de las células tumorales que se ve afectada por NorAdS.
Para responder este interrogante, el equipo acudió a un análisis proteómico realizado por una compañía alemana, y el resultado indicó que la enzima Desoxicitidina Quinasa (dCK) es la vía alternativa de sobrevida a BRCA2 y, por lo tanto, si se logra bloquear ambas vías, la célula tumoral muere.
Finalmente, la experimentación in vivo con ratones permitió validar que los tumores doble deficientes (para BRCA2 y dCK) son significativamente menores en tamaño que los deficientes sólo para dCK.
“Si bien hay un salto importante entre un modelo animal y el testeo en humanos, este experimento es crucial porque implica un mayor número de variables y una mayor complejidad biológica que la demostración in vitro”, dijo Guantay.
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