Logran revertir la diabetes tipo 1 con un implante de células madre

Cuando en 1998 James Thomson, de la Universidad de Wisconsin, y John Gearhart, de la Johns Hopkins, en Baltimore, ambas en Estados Unidos, anunciaron que por primera vez habían logrado derivar una línea de células madre (las que dan lugar a todos los tejidos del organismo) a partir de un embrión humano, los medios informaron que habían dado con “la mina de oro de la biología”. El entusiasmo fue enorme, ya que se vislumbró un día en que se podría reparar en forma continua órganos y tejidos deteriorados o enfermos metamorfoseando estas células en cualquiera de los 220 tipos que conforman el organismo. Pero aunque se creyó que bastaba con tener una provisión de esas entidades prodigiosas para volver a tener un cuerpo “cero kilómetro”, muy pronto se vio que traducir la teoría en terapias concretas resultaba más complejo de lo que se pensaba.

Un cuarto de siglo más tarde, la idea finalmente parece estar empezando a hacerse realidad. Según se anunció esta semana en la revista Cell, un implante de células madre reprogramadas (es decir, revertidas a su estado pluripotencial gracias a la técnica desarrollada por el japonés Shin’ya Yamanaka) logró controlar la diabetes tipo 1 en una mujer de 25 años. En junio de 2023, mediante una operación que duró menos de media hora, le inyectaron el equivalente a aproximadamente 1,5 millones de islotes en los músculos abdominales, donde podían chequear qué ocurría mediante imágenes de resonancia magnética y  eliminarlas si fuera necesario. Dos meses y medio después, las células comenzaron a producir insulina, escribe Smriti Mallapaty, en la revista Nature (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03129-3). Un hito en la historia de la medicina.

Ya pasado un año del trasplante, la mujer, cuya identidad se mantiene en reserva, reveló que puede comer de todo, incluso azúcar, sin necesidad de inyectarse insulina.

“La trascendencia de los grandes descubrimientos se sobreestima en el corto plazo y se subestima a largo plazo –comenta Fernando Pitossi, pionero de la investigación de células madre en el país y director del laboratorio de la Fundación Instituto Leloir que trata de desarrollar terapias protectoras o regenerativas para el mal de Parkinson–. Este procedimiento todavía está en fase experimental, pero se están viendo resultados muy prometedores”. 

Las células madre pluripotentes pueden ser de dos tipos: las embrionarias y las reprogramadas, que se obtienen añadiendo a células adultas (por ejemplo, de la piel) cuatro proteínas que les permiten expresar genes que actúan como “desdiferenciadores” (los “factores de Yamanaka”). “En los dos casos, si entran en una persona, dan tumores –explica Pitossi–, pero cuando se las convierte en islotes pancreáticos [productores de insulina], se hacen controles de calidad que permiten asegurar que allí no hay células de origen. Y hasta ahora, en los 55 ensayos clínicos que hay con células madre reprogramadas y los 51 que se están realizando con células madre embrionarias, no hubo ningún caso en que se haya generado un tumor. O sea, que se están haciendo las cosas bien y estamos pasando de lo que en teoría podría andar a la evidencia en pacientes de que esto funciona y se puede hacer”.

Según explica el científico, en este momento se están ensayando tres estrategias para el tratamiento de pacientes con diabetes. La primera es colocar las células madre en la vena porta. “En el caso de la paciente china, como había tenido un trasplante hepático, usaron una segunda alternativa: las implantaron en una membrana que está por fuera del colon y eso tuvo la ventaja de que pudieron monitorearlas, en cambio en el hígado se ve todo difuso y no se sabe dónde están las células –destaca–. Y la tercera es poner las células en una ‘bolsita’ que se coloca debajo de la piel, conectada con la circulación para que la sangre entre, puedan medir la glucemia, y así generen y vuelquen en el torrente sanguíneo la cantidad necesaria de insulina”.

Si esto funciona, que es lo que parecen sugerir éste y otros ensayos en curso, aún queda un problema por resolver: que el tratamiento sea accesible a la mayor cantidad de personas, ya que la diabetes, en sus dos formas (tipo 1 y tipo 2), afecta a unos 500 millones de personas en el mundo y los procedimientos que utilizan células del propio paciente son difíciles de ampliar y comercializar. En la diabetes tipo 2, el cuerpo no produce suficiente insulina o su capacidad para utilizar la hormona disminuye. En la tipo 1, el sistema inmunológico ataca las células de los islotes del páncreas.

“El primer ensayo clínico con células madre, en Japón, fue para la degeneración macular y costó un millón de dólares por paciente”, cuenta Pitossi, que en 2019 fue elegido miembro de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO, según sus siglas en inglés), integrada por 1800 destacados científicos de Europa y del resto del mundo, y en cuya lista figuran 88 premios Nobel. Para superar ese escollo y volver accesibles estos tratamientos, desde hace siete años Pitossi está impulsando la creación de un “haplobanco”,  una colección de células madre reprogramadas compatible con la población de Argentina. 

“El marcador para saber si una persona es compatible con otra es el sistema HLA [proteínas que ayudan al sistema inmunitario a diferenciar entre sus propias células y las extrañas] –explica–. Hay gente cuyas dos copias, la que reciben del padre y la de la madre, son iguales. Se los llama ‘homocigotas’ y eso hace más fácil que sean compatibles con otro, porque no tienen que compatibilizar las dos copias. Entonces, si se guardaran células reprogramadas de esas personas, disminuirían mucho los costos de producción, porque de una célula se hacen lotes para trasplantar a muchas. Por ejemplo, Japón ya tiene el 40% de su población cubierta con células reprogramadas. El cálculo que hizo el Hospital Garrahan con el Incucai es que la célula más compatible cubriría a más del 5% de la población de la Argentina. De esa forma, el tratamiento podría salir entre 50.000 y 100.000 dólares, e incluso menos. Además, no necesitaría inmunosupresión”.  

Pero el desafío no termina allí. Una vez que se cuenta con la célula reprogramada y vuelta a su estado pluripotencial, es necesario contar con un protocolo específico para cada tejido.  “Nosotros, por ejemplo, sabemos como hacer neuronas para Parkinson –cuenta Pitossi–, pero no sabríamos cómo hacer islotes pancreáticos como los que se desarrollaron en este ensayo. Generar la célula pluripotencial es como tener harina: para hacer pan o tortas, se necesita la receta”.

En este momento, el proyecto del haplobanco, presentado en la Agencia I+D+i, se encuentra paralizado como todos los que dependen de ese organismo. Su costo total (para cubrir a toda la población local), rondaría los 20 millones de dólares a lo largo de 15 años. También se presentó al Ministerio de Salud de la Nación, que se había manifestado de acuerdo, pero cuyo titular acaba de cambiar. “No son cifras que puedan alterar el presupuesto de ningún gobierno –acota Pitossi–. España, Corea, China, Japón, Estados Unidos, Brasil lo están haciendo. Nosotros empezamos con la idea ya hace diez años. Tenemos un lugar equipado en el Leloir, o sea que se podría avanzar, pero nos falta el último paso, la financiación”. 

El estudio publicado en Cell se suma a otro de abril en el que se le trasplantaron con éxito islotes productores de insulina derivados de células madre reprogramadas del propio paciente a un hombre de 59 años con diabetes tipo 2. Aunque restan escollos por superar, todo indica que los científicos están avanzando por el camino correcto.