Lanzan un monumental estudio para detectar marcadores lingüísticos de la neurodegeneración

Como es sabido, la gran mayoría de los estudios médicos y ensayos clínicos se realizan en población blanca de países desarrollados. Y aunque el riesgo de padecer diferentes enfermedades depende muy estrechamente de factores socioambientales y socioeconómicos, lo mismo se verifica en lo que hace a las demencias y otros trastornos neurodegenerativos. En el mundo hay 7000 lenguas y solo el 17% de la población habla inglés (entre hablantes nativos y no nativos), pero el 75% de las investigaciones sobre Alzheimer y Parkinson se enfocan en este idioma.  

Todo esto, sumado a que las proyecciones estiman que en las próximas décadas se triplicará la prevalencia de estas afecciones, y más aún en regiones vulnerables, que son las que están subrepresentadas en la investigación científica y que tienen menos medios para su abordaje, permite comprender la importancia del subsidio de 8.500.000 dólares que acaba de ser concedido a ReD-Lat, un consorcio que reúne a centros de la Argentina, Chile, Brasil, Perú, Colombia, México y los Estados Unidos, liderado por el neurocientífico argentino Agustín Ibáñez, que a su vez dirige el Instituto BrainLat (Universidad Adolfo Ibañez, Chile) y el Predictive Brain Health Modeling [algo así como “Modelado Predictivo de Salud Cerebral”] del Global Brain Health Institute (GBHI, Instituto Global de Salud Cerebral), y por el célebre neurólogo Bruce Miller, director del Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California en San Francisco y fundador del GBHI. Ese monto será destinado a combinar datos clínicos, genómicos, socioeconómicos y de neuroimágenes con inteligencia artificial aplicada al procesamiento del lenguaje para identificar nuevas estrategias de diagnóstico y pronóstico de la neurodegeneración en diversas poblaciones.

“Este estudio es único y esperamos que ofrecerá una ayuda crucial para caracterizar la demencia en nuestra región, en la que más de un 80% de los pacientes carecen de diagnóstico”, se entusiasma Adolfo García, investigador especializado en neurociencia del lenguaje, director del Centro de Neurociencias Cognitivas (UdeSA), Senior Atlantic Fellow del Global Brain Health Institute (UCSF), creador de TELL (app para evaluar el habla que revela aspectos útiles en la clínica) y fundador de la red Include, que también liderará esta investigación.

Ibañez, oriundo de San Juan, y García, de Balcarce, vienen desarrollando esta línea de trabajos desde hace casi siete años con ReDLat, Consorcio Latinoamericano para la Investigación de la Demencia. Lo integran 13 centros de siete países, y cuenta con un presupuesto total de 20 millones de dólares, lo que permite disponer de una plataforma indispensable para desarrollar estudios grandes, bien validados, robustos en poblaciones latinoamericanas, no europeas o estadounidenses. “Esto no sólo significa investigar el lenguaje y cómo se conecta con la clínica, con la cognición, con los determinantes sociales, con la genética –destaca Ibañez–. También es una apuesta fuerte a tener ciencia con datos, evidencia y desarrollos tecnológicos latinoamericanos, y que sustenten políticas públicas situadas en la realidad de la región. Es una alegría, porque creo que, a mediano plazo, podemos hacer una diferencia para la gente”.

Según explican, el crecimiento pronosticado de las demencias tiene que ver con factores que van desde la ancestría genética hasta los determinantes ambientales y hábitos de vida: estrés, tabaquismo, alimentación, pobreza. “Hoy por hoy, los métodos que se utilizan para el diagnóstico, el monitoreo, la prognosis de estas enfermedades están todos centrados en el Primer Mundo, dependen de personal altamente capacitado, que no está disponible en lugares aislados, requieren de herramientas y evaluaciones que por lo general se desarrollan en países de altos ingresos, y después se importan o traducen de un modo inadecuado –agrega Ibáñez–. Tenemos que generar instrumentos ‘con sabor' y relevancia locales’”.

Es en este punto donde el importantísimo aporte de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos permitirá sumar a los estudios que ya viene realizando ReDLat un aspecto diferencial. A los métodos habituales, los científicos se proponen sumar la validación y desarrollo de herramientas analíticas de aprendizaje de máquinas, modelos de lenguaje. “La meta de este proyecto es el desarrollo de una súper maquinaria de análisis del lenguaje. Adolfo es un experto mundial en esto –comenta Ibáñez–. [Sobre avances previos realizados por nuestro grupo] vamos a poder testear estos instrumentos para ver qué tan sólidos son para diagnosticar y caracterizar a los pacientes, y explorar si podemos utilizarlos para predecir aspectos de la dinámica cerebral, como el progreso de la atrofia, y para vincularlos con la genética".

Las actuales pruebas neuropsicológicas para estas afecciones llevan alrededor de cuatro horas, solo están disponibles en centros de excelencia internacionales, son muy costosas y dependen fuertemente de la pericia de los evaluadores. “En este abordaje que proponemos, la ponderación de los datos ya no depende de la experiencia clínica, surge espontáneamente de actividades que no dependen de tu nivel educativo o de tu habituación a pruebas estructuradas, adquieren su real dimensión –explica García–. Lo que hacemos es simplemente pedirles a las personas que hablen, las grabamos y obtenemos mucha información. Y eso se puede hacer en forma automática, con lo que empezarìamos a equiparar las desigualdades que existen en el abordaje de estos cuadros”.

Aunque los modelos clásicos postulan que hay solamente un par de regiones a la izquierda del cerebro, entre el lóbulo temporal y el frontal, que son relevantes para el lenguaje, estudios realizados en los últimos 20 años muestran que esta capacidad humana está muy distribuida; es decir, que en ella participan múltiples áreas y redes cerebrales.  “Qué palabra y qué construcción sintáctica estás empleando, cómo estás modulando tu voz, si tu prosodia sube o baja, como vas haciendo pausas en el discurso, todo eso depende de las mismas regiones que se ven vulneradas por las  enfermedades neurodegenerativas –destaca García–. Al día de hoy, todavía no encontré ninguno de estos trastornos que no impacte en algún aspecto del habla. Así, el lenguaje se convierte en una ventana para evaluar la salud cerebral, una ruta muy potente para caracterizar enfermedades y diferenciarlas”.

A lo largo de cinco años, los científicos van a grabar a más de 2700 pacientes con la app diseñada por el mismo grupo, TELL (Toolkit to Examine Lifelike Language), y someterán esos datos a dos tipos de análisis. “Por un lado, en la señal acústica, podemos encontrar gran cantidad de información –cuenta García–. Un ejemplo muy ilustrativo es lo que sucede con la prosodia: al hablar, mi voz sube y baja, y eso tiene valor comunicativo. Si subo la entonación, mi interlocutor sabe que no terminé de hablar. En cambio, si bajo, entiende que terminé de comunicar mi idea. Algo que sucede en enfermedades neurodegenerativas es que la prosodia se aplana y las personas empiezan a hablar de forma más monótona. Todo esto y más lo podemos medir automáticamente con algoritmos que no dependen de ponderaciones humanas, que son muy variables. Luego, se transcribe el audio (también de forma autónoma) y aplicamos técnicas de  procesamiento del lenguaje natural para realizar distintos análisis, como establecer qué campos semánticos son los que tienen más o menos peso en el discurso de los pacientes y de personas sanas. Mediante inteligencia artificial (machine learning), podemos buscar cuáles son los marcadores más robustos y más específicos de Alzheimer, por un lado, y de las distintas variantes de demencia frontotemporal por el otro. Y después podemos determinar el potencial que tienen para ser predictores de atrofia, conectividad cerebral o desempeño funcional en evaluaciones clínicas”.

Para Ibáñez, tal vez lo más importante es que en el transcurso del proyecto se entenderán mejor estas enfermedades. “Las categorías con que nos manejamos en la actualidad son muy arbitrarias (https://www.nature.com/articles/s44220-023-00086-0) –subraya–. Dentro de lo que se conoce como enfermedad de Alzheimer o demencia frontotemporal, existe una amplia variedad de presentaciones. En esta última, uno encuentra desde la ‘enfermedad de la motoneurona’ [que se caracterizan por debilidad y atrofia muscular] hasta la afasia primaria progresiva [que afecta la posibilidad de expresarse]. Y un cuadro es totalmente diferente del otro. Cada uno se define por una combinación de síntomas que van de cinco a 30. Entonces, la combinación de esos síntomas te da una variabilidad enorme. Cuando desarrollemos una medicina personalizada, estas descripciones 'gruesas' van a ser muy poco útiles. La ventaja de estas pruebas de lenguaje y muchas de las otras que estamos desarrollando en ReDLat es que tienen la posibilidad de abordar la heterogeneidad de cada trastorno”.

Y agrega: “Actualmente existen tests diagnósticos confiables, pero sólo para las presentaciones ‘de libro’, y las diferencias pueden ser mucho mayores de lo que se supone. En general, se piensa que el Alzheimer está asociado con la placa beta amiloide y Tau [acumulación de proteínas esenciales para la comunicación entre neuronas]. Bueno, eso no es totalmente cierto.  Por ejemplo, el 35% de los pacientes, en especial, los de inicio tardío, tienen otra proteína, que es la TDP 43 [crítica para la supervivencia de las células nerviosas]. O presentan otras proteínas, como la alfa sinucleína, asociada con enfermedad de Parkinson o demencia de cuerpos de Lewy. Además, en América latina, el 70% de los pacientes tienen algún tipo de comorbilidad cardiometabólica (diabetes, obesidad). Durante mucho tiempo, se creyó que los aspectos vasculares no tenían ningún rol en la enfermedad; hoy sabemos que mantienen una intensa interacción con la neurodegeneración. Es decir, que por un lado tenemos diagnósticos precisos, porque el sistema de salud tiene que ponerle un nombre al padecimiento para poder ofrecer una terapia, pero si los aplicamos al pie de la letra, en el Sur global dejamos afuera al 70% de los pacientes”.

Este sesgo se traduce también en tradiciones y cuestiones metodológicas por las que la mayoría de los protocolos de ensayos clínicos adoptan criterios de admisión que excluyen a pacientes que no son “típicos”. “Así, se genera un ‘arquetipo’ de paciente, que después termina estando disociado de lo que uno se encuentra en ‘el mundo real’ –subraya García–. Un ejemplo puntual es que los criterios actuales para diagnóstico de la variante conductual de la demencia frontotemporal, la más prevalente, son seis (como apatía o desinhibición) de los cuales hay que presentar por lo menos tres. Uno de esos síntomas es la ‘hiperoralidad’, la tendencia a comer compulsivamente y llevarse cosas a la boca. El estudio que se hizo en 2011 para generar esos criterios incluyó a algo más de 200 pacientes y lo observaron en el 55%. ¿Se menciona el lenguaje? No, se pasó por alto. Unos años después, se hizo un estudio con la misma cantidad de pacientes y sí se evaluó. ¿Cuántos tuvieron déficit de denominación de imágenes, una tarea lingüística clásica? El 54%. Entonces, el 55% de cierta alteración sustenta un criterio diagnóstico, pero el 54% de otra se desestima, solo porque históricamente se consideró irrelevante para el síndrome. Romper con esas tradiciones también es parte de lo que apuntamos a hacer con este proyecto”.

 Ibañez afirma que si bien estos estudios no podrán cambiar el curso de la enfermedad, probablemente abrirán nuevas vías de intervención para hacer más lenta su progresión. Ensayos clínicos con el lecanemab, el fármaco recientemente aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer y que parece ser el más prometedor de toda la historia, muestran que logra modificar en 0,3 puntos en comparación con el placebo los resultados del ''Clinical Dementia Rating Scale (CDR)' (un test que detecta deterioro cognitivo) y se estima que demora su avance en alrededor de un año. Cambios en el estilo de vida, hábitos de alimentación, reducción del estrés, probablemente tendrían un efecto igual o mayor. Los estudios de prevención, como Pointer, en los Estados Unidos, y Finger, en Finlandia ya lo mostraron.

Pero hay otras razones por las que se puede considerar fundamental este estudio. Una de ellas es que el cerebro se organiza de modo muy distinto según la lengua que utiliza para expresarse y procesar el mundo que lo rodea, por lo que no es conveniente extrapolar resultados de otras poblaciones. Además, mientras la mayoría de los análisis neurocientíficos se realizan en pequeñas muestras, identificar marcadores de Alzheimer y demencia frontotemporal, utilizarlos para predecir el desempeño en pruebas clínicas y vincularlos con las variaciones de edad, educación, determinantes sociales de la salud, desempeño cognitivo y vulnerabilidades biológicas sólo es posible cuando se cuenta con datos en gran escala.

“Eso es lo que nos permitirá ReDLat –subraya Ibañez–. Pretendemos generar una estructura abierta para que otros investigadores y futuros proyectos puedan también abrevar en ella y seguir construyendo. Con ese universo de participantes, no solo podremos controlar la heterogeneidad de factores que vamos a recolectar, sino también entender las conexiones entre ellos. Eso solamente se puede hacer con métodos estadísticos no clásicos, que requieren efectos muy grandes. Vamos a registrar desde donde vive el paciente, cuál fue el nivel socioeconómico de sus padres, qué acceso tuvo su familia a la tecnología, sus ingresos, estado de salud. Y vamos a empezar otro proyecto para analizar los cambios circadianos, qué tan  bien o mal duermen, y cuánto se mueven”.

Entre otras cosas, un diagnóstico temprano permite planificar una multitud de decisiones que hacen a la vida cotidiana, tanto en lo familiar, como en lo económico e incluso en lo edilicio. “América latina es también la región en la que los cuidadores llevan una carga mayor –señala Ibañez–. Menos del 1% de los pacientes tienen la posibilidad de acceder a un establecimiento geriátrico adecuado. En entre un 70 y un 90% de los casos, el peso lo llevan las mujeres (https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(21)00031-3/fulltext) y está estudiado que, por el impacto del estrés, los cuidadores de personas con demencia tienen 80% más riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos y casi un 70% en deterioro cognitivo. Hoy, el tiempo promedio para recibir un diagnóstico desde que aparecen los primeros síntomas es de 10 a 15 años. Si estas medidas resultan robustas, al ser tan escalables, se podría pensar en diagnosticar estas enfermedades con un audio espontáneo de cuatro minutos. Y eso podría trasladarse a un enorme ahorro en costos”.

Y concluye García: “Pensemos en cuánto hizo el lenguaje por América latina. Es la usina de nuestro patrimonio histórico y cultural, de lo que nos une y de lo que nos diferencia en nuestras historias, geografías, guerras, miserias y logros. Una herramienta para la batalla cultural y la equidad social. Nos hemos aferrado a la literatura creada en esta región, a los discursos políticos, aprovechando la matriz semiótica del lenguaje. Pensemos qué maravilloso sería si aparte de todo lo que hizo el lenguaje por nosotros, también encontramos una forma de capitalizarlo para que nos ayude en esta batalla multidimensional contra la demencia y la neurodegeneración. Nos embarcamos en esto porque queremos averiguarlo. Vamos a hacer todo, todo lo posible para que así sea. Y confiamos en que así será”.