A James Allison le fue dado un discutible ¿privilegio? Debe ser una de las pocas personas del mundo que conoce íntimamente el cáncer desde los dos lados del espejo, como paciente y como investigador. Perdió a su madre a los 10 años por la enfermedad, que más tarde le quitó a dos de sus tíos. Y él mismo padeció cuatro tumores diferentes: de próstata, de vejiga, de piel y en la parte posterior de la cabeza. Pero además, en 2018 recibió el Premio Nobel (junto con Tasuku Honjo) por haber desarrollado la inmunoterapia, una estrategia que marca un antes y un después en el tratamiento de esta patología.
Después de haber estudiado durante décadas cómo funciona una pieza clave de nuestro sistema inmune, los linfocitos T (que destruyen las células propias que están infectadas por virus o se volvieron “malignas”), descubrió una forma de inhibir una de las moléculas (la CTLA-4) que les impide aniquilar el tumor. El fármaco resultante, Ipilimumab (un anticuerpo monoclonal), aprobado en 2011 por la FDA, permitió prolongar la vida de algunos pacientes con melanoma [un cáncer de piel] de seis o siete meses, a años y hasta décadas.
Padmanee Sharma es una brillante oncóloga e investigadora clínica. Es especialista en cáncer urológico, pero además esposa de Allison, junto con el que dirige el nuevo centro de investigación James P. Allison, en Houston, Estados Unidos, dentro del MD Anderson Cancer Center. Esta semana, ambos estuvieron en Buenos Aires para participar en el “Seminario internacional de inmunoterapia 2022: nuevos horizontes”, que también reunió en el Centro Cultural de la Ciencia a Laurie Glimcher, del Dana Farber Cancer Institute, Ignacio Mellero, de la Universidad de Navarra, Larry Steinman, de la Universidad de Stanford, y Sebastián Amigorena, del Instituto Curie, en Francia. Todos ellos recibieron el doctorado honoris causa de la UBA.
Durante una pausa entre las presentaciones (y mientras anticipaban una velada dedicada a bailar tango), hablando casi al unísono y complementándose a la perfección, Allison y Sharma aceptaron compartir su visión del presente y el futuro de los tratamientos para el cáncer.
–¿Cómo les cambió la vida el Nobel?
–Allison: Creo que viajamos sin parar todo 2019 y principios de 2020. Ambos estábamos exhaustos. Y entonces sobrevino la pandemia. A nosotros nos dejó algo de tiempo libre, pero para otros fue un desastre. Di menos conferencias, por zoom, pero creo que mis estudiantes y nuestros compañeros del laboratorio sufrieron mucho por no poder mantener discusiones cara a cara. Viajar a China para dar una charla y luego de regreso a Europa puede ser extenuante. Me alegro de que se mantenga una modalidad híbrida. Pero el mayor cambio fue que antes [del premio], mucha gente pensaba que yo estaba trabajando en algo que no tenía ninguna posibilidad de resultar exitoso. La inmunoterapia se veía como una especie de brujería. Incluso después de que comenzaran a llegar datos clínicos positivos, hubo renuencia. “Bueno, funciona, pero solo en el melanoma”, dijeron. El Nobel ayudó a validar este concepto.
–¿La misma estrategia se puede aplicar a otros tumores?
–Allison: Con cierta atención particular a cada uno. Ahora sabemos que el melanoma (causado por los rayos ultravioletas y las quemaduras solares), y el cáncer de pulmón, boca, riñón y vejiga tienen muchas mutaciones. Otros que son más espontáneos tienen menos, aunque nunca cero. La probabilidad es que los pacientes con cáncer de próstata con diez mutaciones aún puedan tener una o dos vulnerables al ataque del sistema inmunológico. Y podemos encontrar maneras de hacer eso. Algunos de ellos tienen otros mecanismos de defensa que estamos empezando a descifrar.
–Sharma: Lo importante es que el principio de apuntar al sistema inmunitario para tratar el cáncer ya está bien establecido. Partiendo de esa base, pudimos observar tumores individuales de los propios pacientes, tomar muestras, estudiarlos en el laboratorio y preguntarnos ¿qué tiene de diferente el melanoma en comparación con el cáncer de próstata? ¿Y cómo podemos impulsar la respuesta inmunitaria en este último? Estamos aprendiendo sobre la respuesta de las células T en el melanoma y también en tumores de próstata, en comparación con el glioblastoma [un tumor muy agresivo que se genera en el cerebro o la médula espinal], el cáncer de páncreas… Y lo que estamos viendo es que el cáncer de próstata tiene otras células, como las mieloides, que también son muy supresoras [de los linfocitos T], más que el melanoma. Entonces, ¿cómo las bloqueamos para generar el mismo tipo de beneficio clínico? Poco a poco estamos observando, en modelos preclínicos, que podemos agregar otros agentes, que pueden mejorar lo que se encontró para CTLA-4, y PD-1 [otra molécula inhibitoria que descubrió Honjo]. Ahora tenemos que trasladarlo del laboratorio a la clínica. Y estamos obteniendo muestras de pacientes que están recibiendo estos nuevos tratamientos para comprender si funcionan de la manera en que pensamos. Es un proceso iterativo [de ida y vuelta] que nos permite aprender para seguir avanzando.
–¿Piensan que la inmunoterapia desplazará a los tratamientos ya conocidos?
–Sharma: No creo… Cada uno tiene su lugar porque, si lo piensas bien, la inmunoterapia se beneficia de la muerte celular. Y la muerte celular ocurre cuando se administra quimioterapia o radiación. Ahora podemos combinarlas, pero para hacerlo bien tenemos que entender la biología, porque si no aniquilaremos el sistema inmunológico. Y no queremos hacer eso, queremos poder administrar la quimioterapia de una manera que ayude a iniciar la muerte celular, y luego administrar la inmunoterapia para impulsar la respuesta inmunitaria.
–Allison: La quimioterapia y la radiación no se administrarán de la forma en que se hace ahora, intentando eliminar todas las células cancerosas. Ahora sabemos que no necesitas hacer eso, lo que hay que hacer es matar lo suficiente para que el sistema inmunitario tome el control, como dijo Pad, de una manera que no ponga en peligro la respuesta inmunitaria.
–¿Entonces, esa es la ruta a explorar, cómo combinar diferentes estrategias?
–Sharma: Sí, y para eso creamos el Instituto James P. Allison, para aprovechar lo que sabemos sobre la respuesta inmunitaria y las células T, y aprender más sobre otras células como las mieloides, las B y las K [otros tipos de linfocitos], y sobre cómo la respuesta inmunitaria puede interactuar con la quimioterapia, las terapias hormonales o las radiológicas. Aplicamos la ciencia en la clínica, y aprendemos de la clínica para orientar el trabajo en el laboratorio (lo que llamamos traducción inversa).
–¿Por qué la inmunoterapia funciona en algunas personas y en otras, no?
–Sharma: La ciencia básica estableció el principio, pero está influido por múltiples factores. Algunos tumores tienen solo células T, mientras que otros solo tienen células mieloides. Son dos piezas diferentes que debemos analizar. Los tumores que solo tienen células T responderán a la terapia dirigida a estas, como la anti CTLA-4 y la anti PD-1. Mientras que en los que tienen células mieloides, si les das una terapia que solo se dirige a las células T, no funcionará tan bien. Tal vez, se necesite hacer algo para apuntar a las células mieloides y luego introducir las células T. Por eso algunos pacientes están respondiendo y otros, no, porque sus tumores pueden ser diferentes.
–¿Ven la posibilidad de que haya avances en la terapia génica contra el cáncer?
–Sharma: Los descubrimientos que hicieron Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier con la tecnología CRISPR-Cas9 [para cortar y pegar genes], son una nueva forma de pensar en la terapia génica. ¿Ahora, cómo usamos estas herramientas para editar genes dentro de los pacientes? ¿Podemos hacer eso en el cáncer? ¿Podemos tal vez pensar en la terapia génica para modificar las células T? Estos campos se están combinando y eventualmente veremos los resultados. Pero no creo que un solo método sea suficiente. De nuevo, se trata de combinar diferentes tecnologías.
–Ya podemos prevenir el cáncer cervical con una vacuna (contra el virus del papiloma humano, VPH). ¿Podría esto utilizarse en otros tumores?
–Sharma: Ese fue un gran éxito. Hay otros cánceres de los que no sabemos cuáles son los promotores y puede ser más difícil dilucidar qué tipo de vacuna habría que desarrollar. Pero a medida que aprendemos más sobre la biología del tumor, sí, las vacunas pueden ser un camino. Y el hecho de que hayamos tenido tanto éxito con las nuevas inmunizaciones de ARN tal vez nos ofrezca una excelente forma de pensar en cómo hacer vacunas contra el cáncer.
–Allison: Las primeras serán, como dice Pad, para aquellos tumores en los que conocemos los impulsores. Por ejemplo, hay una enfermedad llamada "síndrome de Lynch", una mutación hereditaria que aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer; entre ellos, de colon. Si conseguimos identificar moléculas que se expresan antes de que aparezca el tumor, podríamos pensar en vacunas que detengan eso. Pero para otros tipos de cáncer podría ser más difícil. Probablemente no podamos hacerlo.
–¿Piensan que el trabajo del organizador del seminario, [el investigador argentino del Instituto de Biología y Medicina Experimental] Gabriel Rabinovich, en la Galectina-1 [producida por las células tumorales para inhibir el ataque de los linfocitos T] puede ofrecer una nueva inmunoterapia contra el cáncer?
–Sharma: Sí, es muy emocionante. Los glicanos son algo en lo que no hemos pensado lo suficiente. Pero el Premio Nobel de Química de este año fue para Carolyn Bertozzi, que trabaja en ese tema. La glicobiología ahora tiene una base sobre la cual apoyarse y creo que todos la observarán más de cerca, y habrá más interés en el trabajo sobre las galectinas que está haciendo Gaby y que Carolyn viene promoviendo desde hace mucho tiempo. Sabemos por experiencia que estas glicoproteínas son muy importantes para dar forma a las respuestas inmunitarias. El Nobel de este año tal vez ayude a dar un verdadero salto cuántico en ese campo.
–Allison: Es lo que hace el Nobel, les permite a otras personas pensar “Ah, OK, está bien”.
–El cáncer parece ser el reverso de la moneda con respecto a las enfermedades autoinmunes. ¿Se beneficiarán estos otros pacientes de los avances en el conocimiento del sistema inmunológico?
–Sharma: Así es, el cáncer y las enfermedades autoinmunes son dos caras de la misma moneda. Por eso, en el Instituto James P. Allison queremos poner toda la ciencia bajo un mismo paraguas. Una vez que entendamos cómo funcionan las células T o las mieloides, podremos traducir esos conocimientos en nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes. Y también en otras. Hoy se sabe que el Alzheimer tiene un gran componente inflamatorio. Entonces, tal vez incluso aprendamos a tratarlo. Siento que la inmunología es el núcleo central en el que se entrecruzan muchas dolencias. A Jim y a mí nos gusta pensar que es como una rueda de bicicleta con muchos radios y que todos se tienen que unir para que entendamos realmente la biología. Queremos colaborar con institutos de todo el mundo en ese esfuerzo.
–El cáncer no va a desaparecer, ¿pero se transformará algún día en una enfermedad curable?
–Sharma: Esperamos que todos los tumores serán o curables o tratables de la misma manera en que controlamos la hipertensión. No desaparece, pero cuando tomas el medicamento, no hay problema. Tal vez, algunos tipos de cáncer desaparezcan y nunca los volvamos a ver y otros los controlaremos, o al menos esa es la esperanza.
–La inmunoterapia probó ser muy efectiva, pero es accesible para pocos. ¿Será posible bajar los precios?
–Sharma: ¡Tenemos que reducirlos! Debemos reunir a las agencias gubernamentales, los organismos reguladores, las compañías farmacéuticas, los grupos de defensa de los pacientes y las instituciones académicas para mantener esta discusión. No podemos permitir que los precios sean inalcanzables para la mayoría de la población en todo el mundo. No es ético. Pero eso requerirá un esfuerzo coordinado. Ahora, como oncóloga, llevo más de 20 años tratando pacientes y el costo del tratamiento del cáncer siempre fue caro, incluso antes de la inmunoterapia. Sin embargo, antes le dábamos unos meses al paciente, ninguno de los tratamientos que teníamos conducía a las remisiones duraderas que estamos viendo con la inmunoterapia. Entonces, si piensas en el precio en términos de la vida que estás devolviendo y la forma en que los pacientes pueden volver a trabajar, contribuir con la sociedad, la relación costo-beneficio de la inmunoterapia parece ser mucho mejor.
–Allison: Esto no es un problema nuevo en oncología. Lo más importante es que comenzamos a juntar distintos anticuerpos y entonces se puede duplicar el costo, de 100.000 a 200.000 dólares. ¿Y si tuviéramos un tercero? Sabemos que en algunos tipos de cáncer, si tuviéramos un tercer anticuerpo, podríamos curar a más personas. Pero, ¿puedes triplicarlo? No me parece...
–Sharma: Jim y yo alentamos a todos los países y organizaciones académicas a generar sus propios anticuerpos, algo que no es difícil en estos días. Por ejemplo, la patente del anti CTLA-4, que registró Jim, ya caducó. Tal vez ahora alguien más haga un anti CTLA-4 y pueda usarlo.
–Doctor Allison, es bien sabido que usted vivió el cáncer en primera persona. ¿Es diferente para alguien que conoce tanto sus mecanismos y lo que se necesita para curarse?
–Allison: Perdí a varios miembros de mi familia por esa causa y pude ver lo que pasaron con las terapias convencionales. Tuve dos diagnósticos que me asustaron. El primero fue el de cáncer de próstata, hace 20 años, y tuve que someterme a una prostatectomía. Después de eso, estaba bastante seguro de que estaba curado, pero más recientemente tuve cáncer de vejiga. La idea de que me extirparan la vejiga me aterraba. Luego, tuve un melanoma. Otras personas no tuvieron tanta suerte.
–Sharma: Es la ventaja de estar casado con una oncóloga…
–Allison: Bueno… y de trabajar en un centro de cáncer. Pude detectarlos temprano, por lo que fueron tratados quirúrgicamente. No necesité las drogas y espero nunca necesitar mi propia droga. Pero, mirando hacia atrás, sobre todo tenía miedo de los tratamientos. Quimioterapia o cirugía para el tumor de vejiga. No sabía si podría vivir con eso. Vi a mi tío, que era un vaquero muy robusto, un vaquero auténtico. Fumaba, tuvo cáncer de pulmón y pasó de ser un tipo grande y viril, de más de 1,90 m, a un esqueleto que apenas podía respirar… Creo que podemos lograr más que eso.
–Sharma: Jim está bajo seguimiento y monitoreo de rutina. Siempre estoy reservando sus citas para chequeos. Los pacientes deben saber que el control es muy importante. Tratar el cáncer, pero también asegurarse de detectarlo temprano.
–Al doctor Allison fue su experiencia familiar y personal lo que lo llevó a la investigación del cáncer. ¿Y en su caso?
–Sharma: En primer lugar, siempre me interesó el sistema inmune. Tomé un curso de inmunología cuando todavía era estudiante y me enamoré de cómo el sistema inmunológico puede hacer tantas cosas poderosas en tu cuerpo. Es casi un superhéroe que vive en nuestro organismo. Así que me gradué de médica, pero hice un doctorado en inmunología. Y cuando estaba haciendo mi residencia en medicina interna, mi abuela desarrolló cáncer de páncreas y falleció. Ella era la matriarca de la familia e hizo que la investigación del cáncer se volviera muy importante para mí. Tener una formación científica básica me ayudó a comprender cómo escribir algunos de estos ensayos clínicos de una manera diferente para que podamos tratar a los pacientes y aprender de ellos. Y a partir de eso, comencé a darme cuenta de que puedes aprender mucho de cada paciente, que realmente puede guiarte en cómo desarrollar el próximo tratamiento.
–¿Cómo es investigar y vivir juntos?
–Allison: ¡Muy divertido!
–Sharma: Tenemos una relación muy complementaria, porque Jim trabaja mucho en ratones y en comprender la ciencia básica. Yo veo pacientes. Entonces, cuando veo pacientes y escribo ensayos clínicos, puedo llevar esa percepción al laboratorio y estudiar las muestras de los pacientes. Y luego podemos construir ese puente entre los datos del ratón y los del paciente para generar datos que queremos llevar a la clínica. Tal vez, una de las desventajas es que siempre estamos un poco en “modo trabajo”. Pero ¡a los dos nos encanta! Y así nos mantiene a ambos interesados en algo con lo que estamos comprometidos. A los dos nos apasiona. No hay mejor manera de ir por la vida.
–Allison: No es trabajo. Es lo que hacemos… A veces llegan estudiantes al laboratorio que quieren curar el cáncer. ¡El problema es que no quieren hacer el trabajo! Y tienes que hacerlo, no puede ser una tarea impuesta. Quiero decir, para mí no es trabajo, es lo que quiero hacer. Y de eso se trata mi vida. No es algo que hago para hacer otra cosa.
–¿Siempre quisieron ser científicos?
–Allison: Yo siempre estuve muy interesado en la biología, desde que era chico. Mi papá era médico y quería que yo también lo fuera, pero muy pronto me di cuenta de que no me gustaba la idea de memorizar. Me gusta resolver acertijos.
–Sharma: Lo supe desde que tenía siete años. Tuve un terrible accidente cuando vivía en Guyana, donde nací y me crié. Me caí de una escalera y estuve tres meses en coma, en un hospital donde me cuidaron unos médicos maravillosos. A lo largo de todo ese tiempo, pude ver lo bien que cuidaban a los pacientes y quise ayudar a las personas de la misma forma. En la universidad, me deslumbró la inmunología y quise saber más. Es mi camino personal y disfruté cada minuto. Me encanta cuidar de los pacientes, volver a ver a los que curamos con inmunoterapia 20 años después, conocer a sus hijos y nietos. No hay nada más lindo. La oncología es ese lugar donde, como ser humano, puedes conectarte con otro a un nivel en el que quizás no nos guste, donde todos admitimos que la muerte es una parte de la vida. Lo veo como un honor y un privilegio tomar la mano de alguien mientras tenemos esa conversación y hacemos planes para mantener la dignidad, cómo quieren morir, cómo puedo ayudarlos. Si no puedo curar su enfermedad, ¿qué pasos debemos dar juntos? Ayudarlos a manejar el dolor o a conversar con su familia. Me ayuda a recordar cuáles son las cosas importantes de la vida. Luego, con la inmunoterapia, en algunos casos nos da la oportunidad de ofrecerles una cura. Y eso es un increíble avance. No cura a todos, pero cuando lo hace, es fenomenal. Y al mismo tiempo, cuando no lo hace, le recuerda a uno cuánto trabajo tenemos por delante.
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