Probablemente, cuando el 28 de abril de este año se arremangó para exponer su hombro a la enfermera, el voluntario o voluntaria con el que estaba debutando el primer ensayo clínico de fase 1 de una vacuna íntegramente diseñada y desarrollada en el país que logra completarse no tenía conciencia de que estaba culminando un esfuerzo científico-tecnológico histórico.
“Es muy emocionante”, confiesa Juliana Cassataro, líder e impulsora del proyecto "Arvac Cecilia Grierson" contra el Covid, que comenzó a poco de la llegada del SARS-CoV-2 en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín (IIB Unsam-Conicet). En junio de 2020, junto con su equipo trazó el diseño de la vacuna. Hacia fines de ese año probaron las primeras formulaciones en modelos de ratones. En enero de 2021, gracias a un acuerdo con el Laboratorio Pablo Cassará, comenzaron a industrializar el proceso y hacer el escalado. En junio, ya tenían dos prototipos vacunales basados en la variante ancestral de Wuhan y en Gamma. Y durante la segunda mitad del año completaron los ensayos toxicológicos en animales. Una verdadera tour de force.
Los primeros resultados son excelentes: “La inmunización elevó 30 veces los anticuerpos contra el virus. Son niveles comparables o incluso mejores que los que arrojan fórmulas de laboratorios internacionales y lo que registra la literatura científica”, se entusiasma Cassataro.
En el ensayo, diseñado para evaluar seguridad (que no produzca efectos adversos), la vacuna se administró a 80 voluntarios sanos de 18 a 55 años con esquema primario completo al menos cuatro meses antes. “Desde el comienzo, nuestra idea fue desarrollar una inmunización de refuerzo, porque sabíamos que avanzar con los ensayos nos iba a llevar tiempo y gran parte de la población iba a estar vacunada”, cuenta la científica.
Probaron dos dosis, una de 50 microgramos y otra de 25 en personas que habían recibido todas las vacunas que se aplicaron en la Argentina: Sinopharm, Pfizer, Astra Zeneca, Sputnik, Moderna.… “Tuvimos un ‘popurrí’ de vacunación previa y lo que evaluamos fue cómo variaban los anticuerpos –detalla Cassataro–. Les sacamos sangre el día ‘cero’ antes de vacunarlos, a los 15 días y al mes. Y medimos anticuerpos neutralizantes, es decir, los que impiden que el virus ingrese en la célula. Vimos qué pasaba contra la variante ancestral (Wuhan), contra Gamma y contra Ómicron. Y lo interesante es que ese aumento se produjo con independencia de cuál hubiera sido la plataforma previa. También observamos una respuesta estadísticamente significativa de células T [el otro brazo de la respuesta inmune]”.
“Nosotros hicimos una Fase I más extendida para poder evaluar también inmunogenicidad, es decir tener una idea de la eficacia de la vacuna y los resultados que presentamos ahora demuestran que Arvac es segura y también muy inmunogénica”, contó Jorge Cassará
Esta es una de las particularidades que distinguen este estudio, que se hizo en un número de voluntarios mucho mayor de lo habitual. “El equipo de Cassará quiso tener muchos resultados inmunológicos para asegurarnos de que si queríamos continuar con una Fase II/III, los resultados fueran contundentes –explica Cassataro–. Además, por la situación particular que se daba en el país, donde hubo una gran variabilidad de vacunas primarias y estábamos en medio de una ola de Covid, con lo cual muchos de los participantes tenían inmunidad natural”. Un dato interesante es que el aumento del ‘título de anticuerpos’ fue similar entre aquellos que habían tenido y los que no habían tenido Covid.
Otro de los aspectos notables de la Arvac es que logró una muy buena respuesta contra Ómicron, algo que no se vio con otras, y también contra Delta. “Los resultados se comparan airosamente con inmunizaciones desarrolladas por laboratorios internacionales, algunas de las cuales ‘dan’ muy bien contra ciertas variantes, pero no tanto contra Ómicron –destaca–. Pudimos comprobarlo en sueros de personas vacunadas en la Provincia de Buenos Aires con el refuerzo de Pfizer, que anda muy bien contra la variante ancestral, pero baja mucho contra Ómicron. O sea que estamos en un nivel perfectamente competitivo en comparación con las vacunas de ARN. Incluso, la bibliografía sugiere que la inmunidad de las de este tipo de plataforma podría ser más duradera”.
Además, esta inmunización está pensada para que pueda adaptarse en un tiempo breve a los cambios de variantes. Si fuera necesario, que pueda hacerse año a año, como sucede con la de la gripe. “La gente de Cassará preparó vacunas contra Delta, Gamma y Wuhan; o sea que se pueden hacer tres variantes por año, si fuera necesario, y cambiar en cuatro meses. Nuestra expectativa es que con estos resultados, la vacuna hecha en la misma planta, con la misma línea celular, bajo las mismas buenas prácticas de manufactura, no sea necesario repetir los ensayos clínicos, sino que se haga el desarrollo tecnológico y ya se pueda usar”.
El proyecto, una iniciativa público-privada, es la suma del esfuerzo coordinado de más de un centenar de investigadores y médicos pertenecientes a nueve instituciones: el Conicet, la Unsam, la Fundación y el Laboratorio Pablo Cassará, el Centro de Medicina Comparada de la Universidad Nacional del Litoral, Clinical Pharma, Nobeltri, el Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida de la UBA (Inbirs), y el Cemic.
En pocos días, esperan avanzar al ensayo de Fase II/III, que incluirá a entre 2000 y 3000 voluntarios. Está diseñado en dos ramas: una monovalente (contra Delta, que es la que se probó en la fase 1) y otra bivalente, contra Gamma y Omicron. “Dependiendo de los resultados, podríamos tener la capacidad de pensar en una bivalente también hecha por nosotros –cuenta Cassataro–. Ya entregamos estos resultados a la Anmat para que los analicen y estamos sometiendo a evaluación el diseño del protocolo para empezar lo antes posible”.
La Arvac se basa en la tecnología de proteínas recombinantes [las que se obtienen al expresar un gen del virus clonado en una línea celular distinta de la original], similar a la utilizada en la vacuna contra la Hepatitis B o el Virus del Papiloma Humano (VPH). Está compuesta por un antígeno (una sustancia que provoca la respuesta inmune) recombinante purificado (la región de la proteína Spike que se une al receptor ACE 2 de nuestras células, llamada RBD versión Gamma) con un adyuvante clásico como el gel de alúmina.
“Es muy segura; se usa desde hace décadas en recién nacidos y adolescentes –subraya Cassataro–. No es el colmo de la innovación, sino algo que se adapta a nuestro país y se puede hacer acá”. Y destaca que la intervención del Laboratorio para lograr una versión industrial fue insoslayable: "El prototipo que nosotros preparamos en el laboratorio hubiera costado 500 dólares la dosis", bromea.
Para el inmunólogo Jorge Geffner, que participa de algunas instancias del proyecto, pero no conocía los resultados del estudios de Fase I: "Son muy sólidos en todo lo relativo a seguridad e inmunogenicidad. Muy interesante el modo en el que se articuló el trabajo del Conicet, la empresa Cassará y la Universidad de San Martín, que involucró la participación de más de un centenar de personas con especializaciones diferentes. Los resultados, en términos de inmunogenicidad, son excelentes y comparables con las vacunas actualmente en uso".
De acuerdo con un comunicado de la universidad, los estudios de estabilidad realizados en 18 lotes piloto demuestran que es estable a entre 2 y 8°C por lo menos un año, lo que facilita la logística y distribución.
Si todo sigue como se espera, para marzo o abril del año que viene habrán concluido los ensayos y ya se podría empezar a producir para que haya dosis para el próximo otoño a un costo mucho menor que las importadas: alrededor de ocho dólares la monovalente y unos 12 dólares la bivalente, contra alrededor de 25 dólares por dosis de las internacionales. Un detalle nada menor es que no exige utilizar dólares del Banco Central, podrá generar divisas por exportaciones a otros países de la región, y que su ventas reportarán regalías para la universidad y el Conicet.
El Laboratorio Cassará ya cuenta con la capacidad industrial para producir hasta 5 millones de dosis mensuales de antígeno vacunal y tiene proyectado comenzar su fabricación en cuanto sea autorizada por la Anmat. Además, el proyecto dejará instalada una plataforma de desarrollo y producción de vacunas recombinantes que podrá ser utilizada para otras en el futuro.
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